[发明专利]外消旋分离2,6－反式－二甲基吗啉的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过使外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉与旋光扁桃酸反应而制备旋光的反式-2，6-二甲基吗啉的方法。

背景技术

反式-2，6-二甲基吗啉是合成杀真菌剂和药物的中间体。然而，由于反式-2，6-二甲基吗啉通常只有一种对映体具有受欢迎的生物活性，因此希望制备呈纯的旋光形式的反式-2，6-二甲基吗啉。

这例如通过如Licandro等人(Gazzetta Chimica Italiana 1997，127，815-817)所描述的复杂的对映体选择性合成来实现。此处，由1，2-丙二醇以九步合成制得(-)-(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉。

该制备非常耗费成本和耗时；因而，对于允许更廉价和更迅速地制备旋光反式-2，6-二甲基吗啉的替代制备方法存在大的需求。

发明内容

本发明涉及一种制备旋光的反式-2，6-二甲基吗啉的方法，该方法是通过(i)使外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉与旋光扁桃酸反应，(ii)将由旋光扁桃酸和反式-2，6-二甲基吗啉的一种对映体形成的盐与反式-2，6-二甲基吗啉的其它对映体分离，以及(iii)分离所需的旋光反式-2，6-二甲基吗啉来进行的。

外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉可通过分馏从反式-和顺式-2，6-二甲基吗啉的混合物中分离，所述混合物如可通过本领域技术人员已知的合成方法获得。

然后，使外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉与旋光扁桃酸反应。为了彻底形成所述盐，每摩尔外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉添加1mol的旋光扁桃酸。可将扁桃酸添加到反式-2，6-二甲基吗啉中，或者反之亦然。优选首先放入扁桃酸，然后加入外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉。

S，S-反式-2，6-二甲基吗啉用D-扁桃酸结晶；R，R-反式-2，6-二甲基吗啉用L-扁桃酸结晶。已经结晶出来的胺的结构通过X-射线结构分析来确定。

本发明方法的特别实施方案在于：每摩尔外消旋的反式-2，6-二甲基吗啉，添加至多0.5mol的旋光扁桃酸和至多0.5mol的另外的非手性酸，优选乙酸。

该工序的优点是，反式-2，6-二甲基吗啉的一种对映体与旋光扁桃酸形成相应的盐，该盐从反应介质中沉淀出来，而反式-2，6-二甲基吗啉的其它对映体与非旋光酸例如乙酸一起保留在溶液中。这允许各对映体容易地相互分开和分离出来。

本发明方法的温度不是特别关键。该温度可以在宽范围内变化。优选温度位于0℃至所用溶剂的沸点之间，更优选为5-50℃。需要的话，可将反应混合物冷却，以除去所产生的混合热和/或完成盐的沉淀。

反应可以在许多常规有机溶剂中进行；优选使用链烷醇作为溶剂。使用异丙醇作为溶剂来进行本发明方法具有特别好的收率。

步骤(i)中形成的盐优选通过结晶和过滤晶体来取出。为了加速结晶，明智的是加入一些晶种。所形成的晶体通常已经具有高于70％de、优选高于80％de(de＝非对映体过量)的高光学纯度。为了实现光学纯度的进一步提高，可将这些盐重结晶。例如，从异丙醇中将所述盐双重重结晶得到超过98％de的光学纯度。

旋光R，R-反式-2，6-二甲基吗啉可通过添加碱、优选氢氧化钠溶液从盐中释放出来并且例如通过在减压下蒸馏分离出来。

旋光S，S-反式-2，6-二甲基吗啉可作为盐从反应混合物中分离出来，并且同样借助于碱释放出来。

在合适的条件下，还可以以旋光形式回收用于旋光拆分的辅助试剂—扁桃酸。

下列实施例用于进一步阐述和描述本发明。

实验部分

本发明方法的通用方案详细描述如下：

以制备规模的旋光拆分

a.沉淀R-扁桃酸盐

工序：