[发明专利]新型K04－0144物质及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及对包括甲氧西林(methicillin)抗性黄色葡萄球菌 (MRSA)在内的细菌显示出抗菌作用的K04-0144A物质、K04-0144B物 质和K04-0144C物质，以及通过与作为抗菌剂使用的β-内酰胺抗生物 质并用来增强抗MRSA活性的K04-0144D物质中的任意一种新型 K04-0144物质，及其制备方法。

背景技术

黄色葡萄球菌是一种通常存在于人和动物的皮肤、消化道内等的 体表的革兰氏阳性球菌，对健康人无害，但在如术后患者和新生儿、 高龄者这样的免疫力降低的情况下发病，除了伴随皮肤的切割和创伤 的脓症等皮肤软组织传染病，甚至到肺炎、腹膜炎、败血症、髓膜炎 等各种重症感染病之外，还引起由肠道毒和中毒性休克综合症毒素-1 等毒素产生而导致的食物中毒和休克综合症、肠炎等。重症化的病例 并不少，最严重的情况下还存在导致死亡的病例。近年来，甲氧西林 抗性黄色葡萄球菌(MRSA)作为医院内感染的主要致病菌成为了社会问 题。这种病原菌对β-内酰胺类抗生素等各种药物具有抗性，现在在 MRSA感染病的治疗中，使用糖肽类的万古霉素和氨基糖苷类的阿贝卡 星(Arbekacin)等抗生素。此外，也有近年来新开发的奎奴普汀/达福 普汀(quinupristin/dalfopristin)合剂和唑烷酮类抗生素利奈唑胺 (linezolid)。

已知现在作为对MRSA有效的药物使用的万古霉素和阿贝卡星具 有由于第8脑神经损伤而导致的听力损伤等副作用。而且，糖肽类抗 生素引起休克、肾毒性、红人综合症等副作用，临床给药时需要进行 血中浓度的检测等慎重的给药。而且，最近，还报道了MRSA的多药抗 性性化，以及对主要治疗药万古霉素具有低敏感性的菌。因此，期待 新抗生素的出现和新疗法的开拓。作为实际的新疗法，进行了β-内酰 胺类抗生素之间或β-内酰胺类抗生素与其它作用点的不同的抗生素 的联合疗法(长谷川裕美等，抗菌药给药的科学，264-273，1998年)。 而且，报道了其自身基本没显示出抗菌活性，但具有使β-内酰胺类抗 生素的效力恢复或使之活化的作用的物质。例如，可以列举特表平 9-509677号中公开的茶提取物或其活性部分(多酚化合物类)或思第 芬(Stemphone)类的化合物(PCT/JP2006/305625)。

发明要解决的问题

在这种背景下，提供对MRSA显示出抗菌活性的具有新结构的新抗 生素十分重要。而且，希望增强针对MRSA的β-内酰胺类抗生素的活 性的药剂通过使β-内酰胺类抗生素的给药量减少，缩短给药时间从而 使得抗性菌出现的频率降低。与此同时，还希望通过联合使用作用不 同的两种药物，克服药物抗性。

本发明的目的是提供MRSA感染病和包括β-内酰胺类抗生素抗性 在内的多药剂抗性菌导致的感染病的新型治疗药。

用于解决问题的方法

本发明人等对于以微生物产生的代谢产物作为对象显示出对 MRSA的抗菌活性的化合物或对增强对MRSA的β-内酰胺类抗生素的活 性的化合物进行研究，结果发现新从土壤中分离的放线菌K04-0144 株的培养液中产生了显示出目的活性的物质。然后，从该培养物中分 离纯化显示出目的活性的物质，获得了3种抗MRSA抗生素和1种增强 β-内酰胺类抗生素的活性的化合物。由于以往并不了解具有这种化学 结构的物质，因此将抗MRSA抗生素称为K04-0144A物质，K04-0144B 物质和K04-0144C物质，并将增强β-内酰胺类抗生素的活性的活性物 质称为K04-0144D物质。而且，把全部这类物质称为K04-0144物质。

本发明基于这种发现而完成，为下式[I]表示的K04-0144A物质，

下式[II]表示的K04-0144B物质，

下式[III]表示的K04-0144C物质，

以及下式[IV]表示的K04-0144D物质

中的任一种K04-0144物质。

本发明还是一种新型K04-0144物质的制造方法，该方法在培养 基中培养属于链霉菌属的、具有生产K04-0144物质的微生物，使 K04-0144物质在培养物中积累，从该培养物中收集K04-0144物质。