[发明专利]减少用于治疗乳腺癌的芳香酶抑制剂的副作用

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求下列申请的优先权利益：1)2005年10月19日提交的澳大利亚临时系列No.2005905768，2)2005年11月3日提交的美国临时系列No.60/732,662，和3)2006年5月8日提交的美国临时系列No.60/798,308。这些申请全文纳入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及减少由用于治疗患有乳腺癌的个体的芳香酶抑制剂引起的副作用。具体而言，本发明提供了用于减少经芳香酶抑制剂治疗过的患乳腺癌的绝经后妇女中的副作用的组合物、方法和试剂盒，包括给予有效量的雄激素试剂。而且，本发明提供了在患有乳腺癌的绝经后妇女中减少与芳香酶抑制剂治疗相关的副作用的组合物、方法和试剂盒，包括给予含有芳香酶抑制剂和雄激素试剂的药物组合物。

发明背景

乳腺癌是妇女中最常见的非皮肤型恶性病。估计2003年在美国有212,600个新病例。估计至少13％妇女将在她们一生中的某个时间患上乳腺癌，而且这种发病率正在增加。由于超过80％的乳腺瘤是因为响应由雌激素引起的性激素刺激而生长的，所以部分辅助治疗(即除手术除去肿瘤以外的疗法)是给予试剂来阻断这种生长刺激，包括通过阻断雌激素受体激活或阻断雌激素产生。

一种这样的试剂是他莫昔芬。尽管它在辅助乳腺癌治疗中取得了成功，但他莫昔芬具有不需要的副作用，这些副作用可以归类为雌激素受体刺激(子宫癌、深静脉血栓)和雌激素受体拮抗(阴道干燥、潮热、情绪波动)，因此导致需要寻找更好的替代物。到目前为止，更具选择性的雌激素受体调节剂并没有成功地取代他莫昔芬，目前的激素疗法趋势是减少可生物利用的雌激素的水平。

另一种这样的药物是氨鲁米特(Cash，Brough等，1967)。这种药物耐受性差且导致明显的肾上腺抑制，这限制了该药物的使用。

然而，在过去15年中，研制出了更具特异性的酶抑制剂，它们特异性地抑制将睾酮转化为雌二醇的芳香酶。这些化合物被称为芳香酶抑制剂。它们用于阻断睾酮转化为雌二醇，导致非组织特异性的酶抑制作用并几乎完全阻断睾酮转化为雌二醇。相关的转化途径示于图1。

这些芳香酶抑制剂如依西美坦(Aromasin)、阿那曲唑(Arimidex)和来曲唑(Femara)的产生在患有激素敏感型乳腺癌的患者的治疗方法中带来了巨大变化。在随机临床试验中，每种这些芳香酶抑制剂都在患有受体阳性肿瘤的绝经后妇女的辅助治疗中证明了疗效。尽管每种这些试验的长期后续安全性和总体存活率试验仍在继续，但目前获得的数据表明芳香酶抑制剂现在应当被包括作为辅助内分泌疗法的一部分用于大多数受体阳性绝经后患者。目前的策略包括用组织非特异性芳香酶抑制剂剥夺至少五年的全身雌激素。这些芳香酶抑制剂克服了以前的抗雌激素药物的明显肾上腺毒性，这使得它们现在变成被最广泛开具的用于乳腺癌的激素疗法。

然而，关于这些芳香酶抑制剂的明显问题是它们会引起有害和大量的短期和长期副作用。这些副作用的例子包括但不限于：血管扩张、骨质疏松、骨质减少、失去性欲、体重增加、阴道干燥、睡眠困难、盗汗、虚弱、性交疼痛、疼痛、关节炎、关节痛、乳房疼痛、咽炎、抑郁、鼓胀、恶心、皮疹、情绪波动、头疼、认知功能下降、高血压、失眠、淋巴水肿、背部疼痛、外周水肿、冷汗、腹痛、损伤、便秘、咳嗽、腹泻、骨折、高胆固醇血症、感染、关节病、眩晕、呼吸困难、感觉异常、尿道感染、外阴阴道炎、焦虑、骨痛、胸痛、消化不良、流感综合征、胃肠障碍、出汗和/或白带。

在此描述的本发明不同于用于治疗乳腺癌的其它激素疗法。本发明提供了联合使用雄激素替代疗法和芳香酶抑制剂的优点。