[发明专利]具有抗肿瘤活性的双铂络合物

说明书

本发明包括具有抗肿瘤活性的铂络合物、它们的制备方法、包含它们 的药物组合物和其用途(包括制备用于治疗肿瘤的药物的用途)。

铂络合物位于治疗实体瘤的最有效的化疗药物之列。具体而言，顺铂 [顺-二氯二氨基铂(II)；CDDP]是最广泛使用和最有效的抗肿瘤剂之一，即 使它的施用受到严重副作用的影响。可用该药物治疗的肿瘤包括睾丸、卵 巢、膀胱和头/颈肿瘤。自从将它引入到治疗中以来，顺铂已是推选的用于 生发细胞肿瘤的治疗性治疗和用于卵巢肿瘤存活治疗的延长的药物。主要 由于一些肿瘤细胞变得耐药的事实，限制了使用顺铂的成功治疗。此外， 多数实体瘤(例如肺、结肠-直肠和胃肿瘤)对顺铂或其它化疗剂不响应(E. Wong，C.M.Giandomenico，基于铂的抗肿瘤药物的当前状况(Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs)，化学综述(Chem.Rev.)1999， 99，2451-2466)。

为了寻找具有降低的毒性、宽抗肿瘤活性谱并与顺铂没有交叉耐药的 铂络合物，最近十年来对许多类似物进行了研究。这些努力致使具有与顺 铂类似的抗肿瘤活性谱的第二代铂络合物进入临床研究。在它们当中，卡 铂，进入市场的第二个铂络合物，具有与顺铂类似的抗肿瘤活性谱，但是 没有顺铂的毒性。最近进入临床的第三代铂络合物是奥沙利铂 (oxaliplatinum)。其它正在研究的络合物是AMD0473和沙铂 (satraplatinum)。然而，似乎这些类似物都不能克服用顺铂治疗的主要问 题，即它们都没有加宽治疗响应肿瘤的范围，它们也都没有减少肿瘤耐药 的产生。

最后，与在治疗中当前使用的铂络合物有关的另一问题是：静脉内给 药后，这些络合物易于借助共价键与血浆蛋白不可逆结合。这一过程的动 力学取决于接触时间，从给药起的几小时内超过90％的药物结合。与血浆 蛋白的高不可逆结合可能降低化合物在人类中的效力(S.S.Jacobs等人，临 床癌症研究(Clinical Cancer Research)，第11卷，1669-1674，2005和其参引 的文献)。

类顺铂的脂溶性铂络合物公开在US 5,117,022和US 6,613,799中。在 US 5,117,022中公开的化合物可以被引入到脂质体中，而在US 6,613,799 中公开的络合物当在造影剂例如碘化油中给药时，对肿瘤细胞具有高特异 性和选择性。

特征为存在将两个铂原子连接在一起的二氨基或多氨基配体的用于治 疗肿瘤的双铂络合物公开在US 4,797,393、US 5,107,007、US 6,022,892和 US 6,596,889中。

具体来讲，US 6,022,892和US 6,596,889公开了特征为存在多氨基配 体的双铂络合物。这些化合物对顺铂耐药的鼠和人肿瘤系例如 L1210/CDDP鼠白血病系和A2780/CDDP人卵巢癌系具有有效的细胞毒 性。还报告了这些化合物在顺铂耐药的实验肿瘤中的体内活性。

本申请的申请人已发现：在人血浆存在下，US 6,022,892中公开的双 铂络合物也不可逆地结合到血浆蛋白，如上所述。此外，还发现在血浆水 中游离的和可逆结合至蛋白的那部分药物快速并进行性地降解，产生衍生 自从多氨基配体上除去铂的无药理学活性的物质。认为这些物质是所述络 合物在血浆中的化学不稳定性的结果，可能是由于络合物与含有硫醇亲核 物质(例如半胱氨酸或谷胱甘肽残基)的内源性分子相互作用导致形成的。 铂化合物与人血浆蛋白的高结合水平可能促进这种相互作用。在人血浆中 的快速降解和与血浆蛋白的高不可逆结合可能降低化合物在人类中的效 力。因此，没有这些不利性质的双铂合络合物是为所需的。

如本发明在此所公开，现在令人惊奇地发现：特征为在铂配位层中存 在某些羧酸根配体的双铂络合物与血浆蛋白结合比上面所述的双铂络合物 少，其显示对血浆中的脱铂化具有良好的稳定性，并能够在各种实验模型 中抑制肿瘤生长。

本发明的化合物具有下面的通式(I)：

其中：

R选自(C₁-C₂₅)烷基、(C₂-C₂₅)链烯基、芳基、(C₇-C₁₀)芳烷基；

n和m各自独立地是2-8的整数；