[发明专利]IAP－抑制剂和紫杉烷7的组合

说明书

本发明涉及包括抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的化 合物和紫杉烷的药物组合，以及这类组合产品在例如增殖性疾病如肿瘤、 骨髓瘤和白血病治疗中的用途。

尽管增殖性疾病患者有众多的治疗选择，但仍然需要有效和安全的分 子靶向的抗增殖药物。将这类探索性的试剂与现有治疗相组合，有时导致 协同的相互作用和比单独施用的各试剂更强的疗效。

发明概述

现已发现，包括至少一种抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉 烷的组合产品，例如本文所定义的组合产品，具有对于增殖性疾病如肿瘤、 骨髓瘤和白血病的治疗作用。

发明详述

本发明涉及药物组合产品，其包括：

(a)紫杉烷；和

(b)抑制IAP的抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-9活 性的化合物(IAP抑制剂)，以及任选地

(c)至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或先后施用，

特别是用于增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病的治疗；包含这类组合产 品的药物组合物；所述组合产品在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途； 包含所述组合产品作为组合制剂，用于同时、分开或连续施用的商品包装 或产品；以及治疗温血动物、特别是人的方法。当化合物(a)和(b)联合施用 时，出现了大于二者相加的效应。

紫杉烷是微管靶向性试剂，其与微管蛋白相结合，并通过干扰有丝分 裂纺锤体的功能阻断细胞分裂。紫杉烷代表了用于转移性的乳腺癌、肺癌、 卵巢癌和消化道癌的一线疗法，并且常用于乳腺癌的辅助设置中。

紫杉烷包括紫杉醇，其商品名为TAXOL，以及多烯紫杉醇，其商品 名为TAXOTERE。其他的紫杉烷包括长春瑞滨和埃坡霉素类，例如埃坡 霉素B和帕妥匹隆(patupilone)。

抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物包括式(I)的化合物或其药学上的 可接受盐：

其中：

R₁为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其 为未取代的或取代的；

R₂为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其 为未取代的或取代的；

R₃为H、-CF₃、-C₂F₅、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基、-CH₂-Z，

其中Z为H、-OH、F、Cl、-CH₃、-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂F或-CH₂OH， 或

R₂和R₃与氮一起构成het环；

R₄为C₁-C₁₆直链或支链的烷基、C₁-C₁₆链烯基、C₁-C₁₆炔基或-C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_1-6Z₁、-(CH₂)_0-6芳基和-(CH₂)_0-6het，其中烷基、环烷基和 苯基为未取代或取代的，

其中