[发明专利]抗药性肿瘤的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及喜树碱衍生物的子集用于制备药物的用途，所述药物用于治疗抗药性肿瘤和/或用于对在编码DNA拓扑异构酶I的基因中显示多态性的患者给药。 

背景技术

喜树碱衍生物是DNA拓扑异构酶I的抑制剂，其已经显现为抗癌剂的突出种类。与紫杉烷一起，拓扑异构酶I抑制剂大概是引入临床实践的最重要的抗癌药新类别。临床前研究证明了拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱和其衍生物，在大量肿瘤上的显著的体外和体内活性。来自临床试验的结果使许多欧洲国家和美国允许了如两个拓扑异构酶抑制剂：托泊替康和依立替康(又名CPT-11)的注册，分别用于治疗卵巢和结肠直肠癌的患者。其他衍生物目前正在临床研究的不同阶段。 

在专利申请EP1044977和J.Med.Chem.2001，44，3264-3274中，描述了在7位产生O-烃基肟取代的喜树碱衍生物，并且与参照物托泊替康化合物相比具有更高的抗癌活性。此外，在7位产生亚胺基的这些喜树碱衍生物，也显示一种改善的治疗指数。在这些化合物中，一个优选的分子被显示为7-叔-丁氧亚胺甲基喜树碱(CPT 184，又名ST1481或吉马替康)。 

喜树碱类似物的主要性质是它们抗DNA拓扑异构酶I的活性，但在这种类似性之外，化合物在抗癌活性、药理学和代谢方面有很大的不同。尽管喜树碱在动物模型中有好的耐受性和效力，它们的低治疗指数与在三元复合物(药-酶-DNA)中药物相互作用的可逆性和内酯环的不稳定性一起，仍然是它们临床应用的主要缺点，其阻碍了它们抗缓慢生长肿瘤的效力。最后，试验模型显示喜树碱抗肿瘤活性强烈 的依赖于给药方案，实际上需要在低剂量延长时间的给药方案或者频繁间歇给药方案。 

虽然已经研究了新的癌症药物并因此目前可治疗某些恶性肿瘤，但对化学疗法，包括喜树碱衍生物的抗药性是对若干人体肿瘤治疗的主要限制，并且还有许多原发和复发的难治的病例。最近已经对DNA拓扑异构酶I进行了研究来明确解释对托泊替康或CPT-11天生的或获得的抗药性，并且已经在人拓扑异构酶I的几个区域识别了影响对喜树碱衍生物抗药性的几个突变。(Benedetti等.1993.Cancer Res53.4343；Fiorani等.J Biol.Chem.2003；Oct31；278(44)：43268-75；Chrencik等.2004；JMB 339，773-784)。 

此外，在NSCLC患者中用CPT-11化学治疗后在拓扑异构酶I中发生突变提示在某些患者中对依立替康抗药性的产生可能包括拓扑异构酶I的突变(Tsurutani等.2002Lung cancer 35.299-304)。 

虽然拓扑异构酶I突变对CPT抗药性的意义需要进一步研究，但大量的临床已经考虑去得到除具有典型的药理学特征外还对突变的拓扑异构酶I显示活性的喜树碱衍生物。 

发明内容

使用野生型和对喜树碱衍生物(即喜树碱，托泊替康，SN-38)有抗药性的两个突变人拓扑异构酶I，我们意外的发现某些喜树碱衍生物(见ST1968和ST1969的结果)能抑制野生型拓扑异构酶I以及突变人拓扑异构酶I。 

因此，本发明的主要目地是一种分子式I的化合物的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗抗药性肿瘤和/或用于对在编码DNA拓扑异构酶I的基因中显示多态性的患者给药。 

其中R²是氢或C₁-C₄烷基。 

所述在编码DNA拓扑异构酶I的基因中的多态性可以是天生的或在某些进一步接受药物治疗，例如进一步用喜树碱治疗的患者中产生的。 

分子式(I)的化合物还包含互变异构体、几何异构体、如对映体、非对映体和外消旋形态的旋光体，以及分子式(I)化合物的药学上可接受的盐。 

优选的分子式(I)的药学上可接受的盐是与药学上可接受酸的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、安息香酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、顺丁烯二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。 

优选R₂是氢或甲基。 

优选的分子式(I)化合物是：7-(2-氨基)乙氧亚氨甲基喜树碱，(ST1968，又名CPT188)和7-(2-二甲氨基)乙氧亚氨甲基喜树碱(ST1969)。