[发明专利]用于治疗RHO激酶介导的疾病和病状的(吲唑－5－基)－吡嗪和(1,3－二氢－吲哚－2－酮)－吡嗪

说明书

依据35U.S.C.§119，本申请要求于2005年12月22日提交的美国临时专利申请60/753,136的优先权，其全部内容通过引用包含入本文。

技术领域

本发明涉及(吲唑-5-基)-吡嗪和(1，3-二氢-吲哚-2-酮)-吡嗪，以及此类化合物用于治疗rho激酶介导的疾病和病状的用途。本发明特别地涉及此类化合物用于降低和/或控制正常或提高的眼内压(IOP)和治疗青光眼的用途。

发明背景

称为青光眼的疾病状态的特征在于，由于对视神经的不可逆破坏导致的视觉功能的永久性丧失。几个形态学或功能上不同的青光眼类型的典型特征在于，被认为通常与疾病的病程(pathological course)相关的提高的IOP。眼高压是其中眼内压力提高但没有发生视觉功能的明显丧失的病状；此类患者被认为处于最终发生与青光眼相关的视觉丧失的高风险中。一些具有青光眼视野缺损的患者具有相对低的眼内压。这些压力正常或低眼压性青光眼患者也可受益于降低和控制IOP的试剂。如果在早期检测出青光眼或眼高压并且用有效地减小升高的眼内压的药物迅速治疗，可通常改善视觉功能的丧失或其进行性的衰退。

已证明对于减少眼内压是有效的药物疗法包括减少房水产生的药物和增加排出率(outflow facility)的药物。通常通过两个可能的途径(局部(对眼的直接施用)或口服)中的一种施用该疗法。然而，药物眼抗高压法(pharmaceutical ocular anti-hypertensionapproach)已展示各种不希望的副作用。例如，缩瞳剂例如毛果芸香碱可引起视力模糊(blurring of vision)、头痛和和其他负面的视觉副作用。全身性施用的碳酸酐酶抑制剂还可引起恶心、消化不良、疲劳和代谢性酸中毒。某些前列腺素引起充血、眼痒以及睫毛和眼眶周围组织的发黑。此外，某些β-受体阻断剂日益与可归因于其对肺组织中的β-2受体的作用而产生的严重肺副作用相关。拟交感神经药引起心动过速(tachycardia)、心律不齐和高血压。此类负面的副作用可导致减少的患者顺从性或导致治疗的终结，这样正常视力持续恶化。此外，当用某些现有的青光眼疗法治疗时，存在对其简直没有反应的个体。因此，存在对控制IOP的其他治疗剂的需要。

小rho GTP酶参与许多细胞功能，包括细胞粘着、细胞运动性、细胞迁移和细胞收缩。与该种类蛋白相关的细胞功能的一个主要效应物是形成Rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶(rho-associatedcoiled-coil-forming protein kinase)(rho激酶)，该酶表现出在调控平滑肌收缩的力量和速度、肿瘤细胞的转移和轴索向外生长的抑制中具有重要作用。Rho激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其以两种同种型：ROCK1(ROKβ)和ROCK2(ROKα)的形式存在[N.Wettschureck，S.Offersmanns，Journal of Molecular Medicine 80：629-638，2002；M.Uehata等人，Nature 389：990-994，1997；T.Ishizaki等人，Molecular Pharmacology 57：976-983，2000，C.Loge等人，Journalof Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17：381-390，2002]。