[发明专利]用于治疗LUTS的包含PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂的药物组合

说明书

本发明涉及PDE5抑制剂与蕈毒碱拮抗剂在治疗下泌尿道症状(LUTS) 中的组合用途。

LUTS包括三组泌尿症状，其可定义为储尿(刺激性)症状、排尿(阻塞 性)症状及排尿后症状。储尿症状包括尿急、尿频、夜尿、急迫性尿失禁及 压力性尿失禁，这此些与膀胱过动症(OAB)及良性前列腺增生(BPH)相关。 排尿症状包括尿无力(hesitancy)、排尿不顺(poor flow)、排尿断断续续 (intermittency)、用力排尿(straining)及排尿困难(dysuria)。排尿后症状包含 尿末滴沥(terminal dribbling)、排尿后滴尿(post-void dribbling)及残尿感 (sense of incomplete emptying)。

膀胱过动症(OAB)定义为尿急(含或不含急迫性尿失禁)，通常会伴随 有尿频和夜尿[Abrams等.，Neurourology and Urodynamics 21：167-178 (2002)]。OAB在男性及女性中的流行程度类似，且美国人口有大约16％患 有此症状[Stewart等，Prevalence of Overactive Bladder in the United States： Results from the NOBLE Program；Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence，July 2001，Paris，France]。

术语“潮湿OAB(OBD Wet)”及“干燥OAB(OBD Dry)”分别描述出 患有或未患有尿失禁的OAB患者。直到最近，OAB的主要症状被认为是 尿失禁。然而，随着新术语的出现，这对大量未失禁的患者(即干燥OAB 患者)明显是无意义的。因此，来自Liberman等[‘Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder：Results From A US Community-Based Survey’；Urology 57(6)，1044-1050，2001]的最近研究检验 了所有OAB症状对以社区为基础的美国人口样本的生活品质的冲击。该 研究阐明，与对照比较时，患有OAB而没有任何明显漏尿的个体具有受 损的生活品质。

BPH是一种慢性进行性疾病，其会导致例如急性尿滞留、再发性泌尿 道感染、膀胱结石和肾脏机能障碍的并发症。在男性中，与BPH相关的 LUTS的流行程度及平均严重性会随着年龄增加而增加。

BPH导致前列腺体积增加、造成尿道及膀胱出口阻塞和膀胱功能的二 级改变。该效应可由储尿(刺激性)及排尿(阻塞性)症状二者表现。

Devan等[‘Phosphodiesterase inhibition by sildenafil citrate attenuates the learning impairment induced by blockade of cholinergic muscarinic receptors in rats’，Pharmacology，Biochemistry and Behaviour，vol 79，No 4，December 2004，pages 691-699]公开了检验西地那非柠檬酸盐(一种PDE5抑制剂)是否 能够反转由东茛菪素(一种蕈毒碱受体拮抗剂)引发的学习损伤的研究。然 而，如从跨第694页和第695页的段落中可知的，两种化合物可以在独立 的注射中被施用，并且不存在于相同的配方中。

WO 99/02161公开了PDE1、PDE4及PDE5的选择性抑制剂在治疗前 列腺疾病中的用途。

EP 1020190公开了PDE5抑制剂在治疗BPH中的用途，及其就该目的 而言与α-拮抗剂的组合。

WO 01/27112和WO 01/27113各揭示出一系列的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7- 酮类，其为PDE5抑制剂。除了别的以外，已指出该化合物可治疗BPH、 膀胱排出口阻塞和尿失禁。