[发明专利]适用于治疗MGLUR5受体介导的障碍的喹啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法、制备方法的中间体、含有这些化合物的药物制剂及其在预防和/或治疗mGluR5受体介导的障碍中的用途。

背景技术

哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸分子，其与神经元结合，从而激活细胞表面的受体。根据受体蛋白的结构特征，这些受体可分为两种主要类型：离子型和代谢型谷氨酸受体。

代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是G蛋白-偶联的受体，与谷氨酸结合后其激活多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中激活mGluRs引发以下反应的一种或多种：激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；细胞内钙释放；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷一磷酸(cAMP)的形成；激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟苷一磷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2；增加花生四烯酸的释放；并增强或降低电压门控型和配体门控型离子通道的活性。(Schoepp等人，Trends Pharmcol.Sci.1993，14：13；Schoepp，Neurochem.Int.1994，24：439，Pin等人，Neuropharmacology 1995，34：1；Bordi andUgolini，Prog.Neurobiol.1999，59：55)。

八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1～mGluR8，已通过分子克隆得以鉴别(Nakanishi，Neuron 1994,13：1031；Pin等人，Neuropharmacology 1995，34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.1995，38：1417)。另外的受体多样性通过表达某些mGluR亚型的可替代剪接形式发生(Pin等人，PNAS 1992，89：10331；Minakami等人，BBRC1994，199：1136；Joly等人，J.Neurosci.1995，15：3970)。

根据氨基酸序列同源性，受体所利用的第二信使系统和其药理学特征，代谢型谷氨酸受体亚型可被再分为三种类型，I型、II型和III型mGluRs。I型mGluR包含mGluR1、mGluR5及其可替代剪接的变体。

解释I型mGluRs的生理学作用的尝试表明这些受体的激活引起神经元的兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后的mGluRs直接激活，但是也已表明发生突触前mGluRs激活，导致神经递质释放增加(Pin等人，Neuropharmacology 1995，34：1；Watkins等人，TrendsPharma col.Sci.1994，15：33)。

代谢型谷氨酸受体与哺乳动物CNS中的许多正常过程有关。已显示，mGluRs的激活为诱导海马的长期加强作用和小脑的长期抑制所需要(Bashir等人，Nature 1993，363：347；Bortolotto等人，Nature1994，368：740；Aiba等人，Cell 1994，79：365；Aiba等人，Cell1994，79：377)。mGluR激活在伤害感受和痛觉缺失中的作用也已被证明(Meller等人，Neuroreport 1993，4：879；Bordi and Ugolini，Brain Res.1999，871：223)。