[发明专利]类固醇化合物的治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及类固醇化合物衍生物在治疗或者预防疼痛的治疗用途，所述疼痛尤其是但不限于是神经病性或发炎性疼痛、神经伤害和神经保护。特别是，本发明涉及某些羟基类固醇化合物衍生物如11-羟基-Δ4-雄烯-3，17-二酮或11-氧-Δ4-雄烯-3，17-二酮的用途。更具体地，本发明涉及这些化合物特别是11β-羟基-Δ4-雄烯-3，17-二酮在治疗或预防疼痛和/或促进神经再生或修复和/或神经保护方面的用途。

背景技术

对周围神经的伤害导致位于背根神经节(DRG)的感觉神经元的细胞体内的变化，这种变化促进生存和轴突再生。在有利条件下，例如在受到挤压伤害后，大部分神经纤维成功再生。然而，在许多临床相关条件下，外伤或疾病诱发神经伤害的结果很不好，仅有有限的功能得到恢复，且常常滞后相当长的时间。在这种情况下，可能发展成神经病性或慢性疼痛。

疼痛通常伴随着伤害或损害，并导致被影响部位的防护和固定。虽然触发不愉快的感觉和情绪体验，但受伤感受(神经元信号传导引起疼痛感)能因此产生保护和促进快速愈合。在许多病理条件下，受伤感的信息能导致功能的改变，这种改变对器官有极大的损害。

慢性炎症或神经伤害导致初级传入神经元的许多性质和在脊髓中初级传入神经元的中枢连接发生改变，从而导致异常性疼痛(通常是对无害刺激的疼痛的感觉)、痛觉过敏(对受到的任何疼痛刺激的夸大反应)和感受区域(即施加刺激时感觉“疼痛的”的区域)的扩大。由于对中枢神经组织或周围神经组织的伤害，导致多数慢性疼痛疾病的出现。

神经病理性疼痛可以定义为中枢神经系统或周围神经系统受到伤害或发炎所引起的疼痛。疼痛综合症的例子和这类疼痛的原因包括疼痛的糖尿病感觉神经病、酒精性神经病变、三叉神经痛、由于肿瘤入侵神经导致的与癌症相关疼痛、带状疱疹后神经痛、颞下颌疾病、肌筋膜疼痛、背痛(坐骨神经痛)、周围神经或脊髓损伤或横切(包括手术)、截肢和残肢疼痛、动静脉畸形、维生素B12缺陷、由抗癌症和抗艾滋治疗副作用引起的疼痛、中风后疼痛、复杂性区域疼痛综合症、与肌纤维痛相关的神经病理性疼痛、反射性交感神经营养不良、幻肢综合症、多发性硬化症疼痛、与HIV相关的神经病理性疼痛、与腕管相关的神经病理性疼痛、与牙齿发炎或感染相关的疼痛(牙疼)或内脏疼痛。

类似地，疼痛(“炎症性疼痛”)也可以被炎症性疾病如结缔组织疾病所诱发。所述结缔组织疾病包括但不限于类风湿性关节炎、瓦伦贝里综合症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和结节性多动脉炎。此外，炎症性疼痛可能由各种化学灼伤与各种局部和系统感染所引发。

身体的各个部位都可能出现神经病理性疼痛。灼伤性伤害也通常导致受影响身体部位的神经性痛觉过敏。对于人类，神经病理性疼痛趋于成为慢性疼痛。临床医生一般都认为神经病理性疼痛经常对用类阿片镇痛药治疗具有抵抗性、无响应或者仅仅部分响应。因此，广泛探索神经病理性疼痛治疗的替代疗法。这些替代疗法包括使用抗抑郁剂和抗癫痫剂(anti-epileptics)，以及最近大多数使用加巴喷丁和普瑞巴林(pregabalin)药。各种药物都仅对25-35％的病例有效。此外，这些药物的有益效果维持时间短，很少能维持几周或几个月的，并且通常具有严重的副作用。这些种类的药物的副作用包括镇静、精神错乱、腹痛、腹泻、呕吐、肾毒性和肝毒性。类似地，目前对炎症性疼痛的治疗包括非类固醇化合物抗炎药和环加氧酶II(cox-2)抑制剂类型的药物。这些种类的药物都具有包括胃肠不适、恶心和呕吐、胃肠出血 和胃炎在内的副作用。最近发现cox-2抑制剂也涉及包括心脏病发作和中风在内的心血管病。

近年来，已确定许多化合物具有调节神经病性和/或炎症性疼痛的行为。例如：

WO-A-03/007963涉及氨基甲酸盐化合物的用于预防和治疗神经病理性疼痛的用途；

WO-A-03/011289和US-A-2003/0087965涉及3-杂环和3-环烷氧基-3-苯基丙胺在治疗包括神经病理性疼痛在内的慢性疼痛中的用途；

WO-A-03/032910涉及甲醇在治疗神经病理性疼痛中的用途；以及

EP-A-1243262涉及已知类型的化合物在治疗炎症性疼痛如类风湿性关节炎疼痛中的用途。据说这些化合物还显示防感受伤害的效果。