[发明专利]用于活性剂递送的已调节pH的膜

说明书

相关申请交叉引用

本申请要求2005年12月27日提交的美国临时申请第60/754092号的优 先权，该临时申请为2002年2月14日提交的美国申请第10/074272号的部分 继续申请，该申请要求2001年10月12日提交的美国临时申请第60/328868 号以及2002年6月7日提交的美国临时申请第60/386937号的优先权。

发明领域

本发明涉及快速溶解的自支承膜及其制备方法。具体地说，所述膜包含具 有非中性pH的组分；以及选择的用以减少或防止膜中脱水收缩的已调节pH的 聚合物体系。

发明背景

可以使用膜作为递送系统来携带如药物、药剂等的活性成分。但是，现有 的膜以及由其制得的药物递送系统具有一些不利的特征，导致它们不能实际使 用。

Fuchs等的失效美国专利第4136145号(“Fuchs”)中公开了结合有药物活 性成分的膜。这些膜可以形成片材，干燥，然后切割成独立剂量。Fuchs公开 文本陈述了均匀膜的制造，其包括混合水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、 甜味剂、增塑剂和药物。公开了这些所述的柔性膜适用于口服、局部或肠溶使 用。Fuchs公开的具体应用例子包括将膜施用于人体的粘膜区域，包括口腔、 直肠、阴道、鼻腔和耳朵区域。

但是，对按照Fuchs公开的方法制造的膜进行检验后发现，这些膜存在颗 粒的聚集或团聚(即自聚集)而使它们固有的非均匀性的缺点。这种结果可归因 于Fuchs工艺参数，虽然没有进行类似的公开，但是所述参数包括使用较长的 干燥时间，从而促进分子间吸引力、对流作用力、空气流动等，形成这种聚集 现象。

聚集体的形成使膜组分以及存在的任意活性剂随机地分散。涉及大剂量 时，膜尺寸的很小变化就会导致每个膜的活性剂的量产生很大的差别。如果这 些膜中要包含低剂量的活性剂，则很可能膜的一些部分中基本上没有活性剂。 由于通常将膜的片材切割成单位剂量，因此，某些剂量可能没有用于推荐治疗 的活性剂或者所述活性剂的含量不足。无法使切割膜中活性成分的含量达到高 精确度对于患者是有害的。因此，由Fuchs之类的方法形成的剂型将不能符合 美国联邦药物管理局(FDA)之类的政府或管理机构对于剂型中活性剂的偏差制 定的严格标准。目前，各个世界管理机构要求剂型中存在的活性剂的含量偏差 不超过10％。应用于基于膜的剂量单位时，事实上要求膜具有均匀性。

Schmidt的美国专利第4849246号(“Schmidt”)提到了自聚集导致膜的非 均匀性的问题。Schmidt具体指出Fuchs公开的方法没有提供均匀的膜，并且 认识到非均匀性膜的产生必然妨碍了精确剂量，如上所述的内容在制药领域是 特别重要的。Schmidt抛弃了如Fuchs所述单层膜可以提供精确剂型的想法， 而是试图通过形成多层膜来解决这个问题。而且，Schmidt的方法是多步骤方 法，增加成本和复杂性，在商业应用方面不实用。

其他美国专利直接提到了传统成膜技术中的颗粒自聚集问题和固有的非 均匀性问题。在克服非均匀性的一个尝试中，Horstmann等的美国专利第 5629003号和Zerbe等的美国专利第5948430号分别结合了额外的成分，即凝 胶形成剂和多元醇，以增大膜干燥前的粘度，从而努力减少膜中组分的聚集。 这些方法的缺点是需要额外的组分，转化成额外的成本和制造步骤。而且，这 两种方法都使用了传统的耗费时间的干燥方法，例如使用干燥箱、烘道、真空 干燥器或其他类似干燥设备的高温空气浴。很长的干燥时间促进了活性剂和其 他助剂的聚集，即使使用粘度调节剂也是如此。这些方法还有使活性剂(即药 物或维生素C)或其他组分长时间接触水分和升高的温度的风险，这会使活性剂 或其他组分失效，或者甚至是有害的。