[发明专利]芳基－异噁唑－4－基－咪唑并[1,5－A]吡啶衍生物

说明书

本发明涉及式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物及其可药用的酸加成盐： 

其中： 

R¹为氢、卤素、羟基、低级烷基、苄氧基或-O-(CH₂)-(CO)-五或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被芳基和低级烷基取代； 

R²为氢、低级烷基或-(CO)-R^a； 

R³为氢、卤素、氰基、低级烷基或-(CO)-R^a； 

R^a为羟基、低级烷氧基、NR’R”，其中R’和R”各自独立地为氢、环烷基、五或六元杂环烷基、或者任选地被环烷基、氰基、五或六元杂环烷基或五或六元杂芳基取代的低级烷基。 

现已发现，该类化合物对GABA Aα5受体的结合位点表现出高亲和性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。 

主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)被分为两大类：(1)GABA A受体，该受体是配体门控离子通道超家族的成员；和(2)GABA B受体，该受体是G蛋白偶联受体家族的成员。GABA A受体复合物是膜结合的异五聚体的蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚基组成。 

目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚基。需要三种类型的亚基(α、β和γ)来构建重组的GABA A受体，该受体与来自哺乳动物 脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上极为接近。有强有力的证据表明，苯二氮 的结合位点位于α和γ亚基之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟了典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。 

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中指出苯二氮 受体的反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其他常规的苯二氮 受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们在人中用作认知增强剂。此外，这些化合物对GABA A受体亚基之间没有选择性，但是对于GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对而言没有活性的GABA Aα5受体部分或完全反相激动剂，则可以用于提供用来增强认知而减少或没有促惊厥活性的药物。也可使用对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点没有活性、但对包含α5亚基具有功能选择性的GABA Aα5反相激动剂。然而，优选对GABA Aα5亚基有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5反相激动剂。 

本发明的目标是式I的化合物及其可药用的盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制备方法，以及上述化合物在控制或预防疾病、特别是上文所涉及的疾病或病症或在制备相应药物中的应用。 

按照本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。 

无论是单独出现还是组合出现，本说明书中所用的一般术语采用以下定义。 

本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。 

术语“低级烷氧基”表示通过氧原子连接的如上所定义的低级烷基基团。低级烷氧基的实例为甲氧基和乙氧基。 

术语“芳基”表示不饱和碳环，例如苯基、苄基或萘基。优选的芳基是苯基。 

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。 

术语“环烷基”表示具有3-7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。 

术语“杂环烷基”表示含有1-3个杂原子如N、O或S原子的饱和五或六元环。杂环烷基的实例为吗啉基或四氢吡喃基，以及在那些下文的实施例中具体举例说明的基团。 

术语“杂芳基”表示含有1-3个杂原子如N、O或S原子的芳香族五或六元环。所述芳香族的杂芳基的实例为吡啶基、三唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡嗪基。 

术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。 

优选的化合物具有低于100nM的结合活性(hKi)，并且对于GABA Aα5亚基有选择性，对GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性。 

如上文所述，本发明化合物是式I的化合物及其可药用的酸加成盐，其中：