[发明专利]含安莎霉素的组合物

说明书

相关申请

本申请要求2005年12月1日提交的美国临时申请60/742,093的 优先权，其在此以其全部(包括所有附图)引入以作参考。本申请也 与美国公开2005/0176695、20060014730、2006/0067953和WO公开 2003/026571、2003/086381和2004/082676相关，所有这些以其全部 引入以作参考。

发明领域

本发明一般涉及药物组合物及其制备和使用方法。具体地说，本 发明涉及含安莎霉素(例如，17-烯丙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素 (17-AAG))的组合物。

背景技术

17-烯丙氨基-格尔德霉素(17-AAG)是格尔德霉素(GDM)的 合成类似物。两种分子都属于被称为安莎霉素的广类抗生素分子。 GDM——当首次从微生物吸水链酶菌(Streptomyces hygroscopicus) 中分离时——起初被鉴定为某些激酶的强效抑制剂，并且后来表明通 过刺激激酶降解起作用，具体地通过靶向“分子侣伴”，例如热休克蛋 白90s(HSP90s)起作用。随后，各种其它安莎霉素显示出或多或少 的这类活性，17-AAG是其中最有前景的并且是目前由美国国家癌症 研究所(National Cancer Institute，NCI)所进行的深入临床研究的对 象。参见，例如，Federal Register，66(129)：35443-35444；Erlichman 等，Proc.AACR(2001)，42，摘要4474.

HSP90s是普遍存在的伴侣蛋白，其涉及许多蛋白质的折叠、活 化和装配，包括参与信号转导、细胞循环控制以及转录调节的关键蛋 白质。研究者报道：HSP90s伴侣蛋白与重要的信号蛋白相关，比如 类固醇激素受体和蛋白激酶，包括，例如，Raf-1、EGFR、v-Src家族 激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner J.TIBS 1999，24，136-141；Stepanova， L.等Genes Dev.1996，10，1491-502；Dai，K.等J.Biol.Chem.1996， 271，22030-4)。研究进一步表明某些辅陪伴分子，例如，HSP70、 p60/Hop/Sti1、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、亲免素、p23和p50， 可以在其功能上协助HSP90(参见，例如，Caplan，A.Trends in Cell Biol. 1999，9，262-68)。