[发明专利]透皮装置内睾酮的稳定化

说明书

本发明涉及用于施用睾酮和/或至少一种衍生物的自粘透皮装置 (SATD)的领域，和尤其是涉及包含在此类装置中的睾酮的稳定化， 特别是当睾酮以高浓度存在时。

此类SATD是使得能够在慢性病理学状况的情形下经皮施用有效 成分(特别是作为预防措施)的药物形式。因此，在施用雄性激素的 情况下，存在有助于此类激素特别是睾酮的施用的SATD。

睾酮，根据系统命名法称为17-羟基雄甾-7-烯-3-酮，是雄激素 类型的主要循环激素。在5-α-还原酶的作用下，其转化为二氢睾酮， 这是负责性分化的激素。

在SATD中存在贮器装置和基质装置。在第一种情况下，有效成 分被包含在置于支持物和膜之间的凝胶中。在第二种情况下，有效成 分被包含在本身通常是自粘的基质层内。

SATD遇到的一个问题是有效成分通过皮肤的渗透非常缓慢。在睾 酮替代疗法的情况下，可能使用吸收促进剂和/或建立睾酮过饱和条件 来产生强迫的被动扩散。

在后一种情况下，当睾酮在基质内处于过饱和状态时，遭遇到睾 酮在所述基质中的稳定性问题。这是因为，睾酮的过饱和可产生睾酮 结晶的现象，从而减少了经皮递送。此外，当从数月至数年长期贮存 以饱和状态包含睾酮的SATD时，可观察到该睾酮的羟基化产物例如雄 烯二酮以及各种氧化杂质的存在。这是因为，在它们生产后，SATD通 常处于贮存和保存状态，同时等待患者使用。不仅在工业和商业方面 而且从患者或提供所述产品的药剂师的观点来看，总是希望提供具有 尽可能长的使用期限的产品。在贮存期限结束时相对于睾酮的量为3 重量％的被允许的最大雄烯二酮水平和相对于睾酮的量为3重量％的其 他杂质的水平是满足商业上可行的产品的注册条件所必需的先决条 件。

在某些情况下，更具体地在WO9915156中描述的情况下，通过在 自粘基质层中共存在非常少量的另一种类固醇激素雌酮来获得睾酮在 SATD中的稳定性。在激素疗法的医学应用的情况下，不希望存在有雌 酮。

在其他情况下，更具体地在WO0074933中所述的情况下，SATD 由多层组成，其中一层用于吸收环境水分，因为其由PVA、PVP或聚乙 酸乙烯酯类型的聚合物组成。此类装置的制造较为复杂。

因此，从该总的观察中可得出结论，必需提供用于保护存在于 SATD特别是基质类型的SATD中的睾酮的简单且成本低廉的手段，以 便限制睾酮由于羟基化或氧化而出现的降解(在数月至数年的时间内 情况就是这样)。已知用于保护睾酮的手段包括添加抗氧化剂；然而， 尽管这限制了雄烯二酮的量，但却发现出现了其他未鉴定的杂质。此 外，在考虑到通过皮肤的风险，向粘性基质中添加抗氧化剂带来了与 生理学相容性相关的问题。已考虑在惰性气体气氛中用不透氧的材料 进行包装。然而，考虑到所产生的成本和在长达36个月的贮存期中材 料(尽管不透氧)最终总是允许一些氧通过这样的事实，这样的解决 方案只是部分令人满意的。根据经验，此外还难以确保接近100％的氧 气置换水平。

因此，本发明解决了睾酮在SATD中，更特别地在基质类型的SATD 中的稳定性的问题。这是因为，现已令人吃惊和完全意料之外地发现， 干燥剂的使用使得能够限制氧化杂质和羟基化杂质的形成。

因此，本发明涉及干燥剂用于限制存在于自粘透皮装置中的睾酮 降解的用途，所述自粘透皮装置包含在基本上密封的包装中。

干燥剂是指对于水具有强亲和力以及能够固定包含在所述包装 的内部气氛中的水或可能渗透入所述包装中的水的任何产品。

睾酮的降解是指所述睾酮的氧化杂质和/或羟基化杂质的形成。

因此，可以意识到，能够使粘性基质脱水的干燥剂的使用，以令 人吃惊的方式使得能够在长期贮存SATD时明显限制氧化衍生物和羟 基化衍生物的形成。

本发明的用途是指在囊(sachet)类型的包装(优选对于水蒸汽 和氧来说密封的包装)中提供干燥剂，该包装包含含有睾酮的SATD。

术语“包装”是指通过用于在其搬运、发送和贮存过程中包含并 保护SATD的任何性质的材料的布置而形成的装配物(assemblage)。

“基本上密封的”意指所述包装基本上阻止了氧气和水蒸汽从大 气进入所述包装内部，在包装的SATD的整个贮存过程中情况就是如 此。

干燥剂优选地在物理上与SATD分离。