[发明专利]作为伤害感受肽受体ORL－1的配体的8－[双－(2－氯苯基)－甲基]－3－苯基－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷－3－甲酰胺

说明书

背景

已经显示伤害感受肽(nociceptin)受体ORL-1与动物模型中的疼痛 调节有牵连。已经发现ORL-1(伤害感受肽受体)是一种“孤儿鸦片类 物质受体”，即一种它的配体是未知的受体。伤害感受肽受体是一种G 蛋白偶联的受体。虽然其在结构上与三类鸦片类物质受体紧密相关，即 用于传统鸦片类镇痛剂的靶，但其不被内源性鸦片类物质活化。类似地， 内源性鸦片类物质也不能活化伤害感受肽受体。与常规鸦片类物质受体 相似，伤害感受肽受体在中枢神经系统中分布广泛。

在1995年末，发现了伤害感受肽，其显示出是一种能激活伤害感受 肽受体的内源性肽配体。包括在初始出版物中的数据提示，伤害感受肽 及其受体是与感觉疼痛刺激相关的新发现的路径的一部分。以后的大量 实验室工作表明，当以脊柱内方式给药于啮齿动物时，伤害感受肽是一 种镇痛剂。伤害感受肽的效力与内源性鸦片类肽相似。近来的数据显示， 当将伤害感受肽直接给药于啮齿动物的脑部时，其可用作抗焦虑药。当 在标准的焦虑动物模型中进行试验时，伤害感受肽的功效类似于传统的 苯并二氮杂抗焦虑药。这些数据提示，伤害感受肽受体的小分子激动 剂具有显著的止痛或抗焦虑活性。

近来的其它数据(Rizzi等人，Life Sci.，64，(1999)，p.157-163)显示， 在离体的豚鼠支气管中，伤害感受肽受体的活化可抑制速激肽能非肾上 腺素能-非胆碱能的收缩，这表明，伤害感受肽受体激动剂能够用于治疗 哮喘。另外，还有报导(Ciccocioppo等人，Physchpharmacology，141(1999)， p.220-224)指出，伤害感受肽还能在喜好msp醇的大鼠中降低乙醇的应 有作用，这表明伤害感受肽的介入可用于治疗酒精滥用。在EP 856,514 中，发现了8-取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物，其可用作孤儿肽 FQ(即伤害感受肽)的激动剂和/或拮抗剂，用于治疗各种疾病，包括 抑郁症；在WO98/54168中公开的2-氧代咪唑衍生物具有类似的用途。早 期，US3,318,900公开了苯并咪唑基哌啶具有镇痛活性。

有效的镇痛剂如传统的鸦片类物质(例如吗啡)存在严重的副作用。 临床相关的副作用包括耐受性、身体依赖性、呼吸抑制和胃肠动力降低。 对于许多患者，特别是那些进行慢性鸦片类物质治疗的患者，即癌症患 者来说，这些副作用限制了可给药的鸦片类物质的剂量。临床数据表明， 超过三分中的一个的癌症患者存在用目前的药物难以控制的疼痛。采用 伤害感受肽获得的数据显示出优于鸦片类物质的潜力。与采用吗啡不 同，当将伤害感受肽长期给药于啮齿动物时，未显示出成瘾倾向。此外， 慢性吗啡治疗不会导致对伤害感受肽的“交叉耐受性”，这表明这些试 剂经由不同的路径发挥作用。

考虑到目前在疼痛缓减方面的要求，对本领域更受欢迎的贡献将是 提供改善对ORL-1的天然配体伤害感受肽的作用的其它化合物，从而用 于治疗疼痛和焦虑。本发明提供了这样的贡献。

发明概述

本发明的化合物是由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂化物，

其中：

虚线代表任选的双键；

X¹是R⁵-(C₁-C₁₂)烷基、R⁶-(C₃-C₁₂)环烷基、R⁷-芳基、R⁸- 杂芳基或R¹⁰-(C₃-C₇)杂环烷基；