[发明专利]新型芳脒衍生物及其盐、以及含有它们的抗真菌药

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗真菌活性新型芳脒衍生物及其盐和含有它们作为活性成分的抗真菌药。 

背景技术

重症深部真菌病如侵袭性念珠菌病常常会致命。人们认为，宿主组织对抗真菌如念珠菌属的主要防御机制最初归功于中性粒细胞的非特异性免疫。只要这些防御机制正常发挥作用，被真菌感染的危险是很有限的。然而，近几年，患深层真菌病的危险不断上升，这归因于一些患有损害机体免疫功能的恶性肿瘤、爱滋病等基础疾病的患者人数的增加、过量使用抗癌药物或免疫抑制药物、大量使用抑菌抗生素或类固醇激素、长期静脉高营养治疗或静脉导管插入(非专利文献1)。 

目前我们所知的只有两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、米卡芬净和伏立康唑这七种治疗深部真菌病的药。两性霉素B具有很强的杀菌功能，但因为会产生如中毒性肾损害之类的副作用，它在临床中的使用有限。当前氟胞嘧啶存在产生耐受性的问题，很少单独使用。米卡芬净对抗隐球菌属的活性很弱。其他药都被称作唑类抗真菌类药，它们的杀真菌效果有劣于两性霉素B的倾向。但因为它们在有效性和安全性上良好的平衡性而使得它们现在被频繁使用(非专利文献2)。 

最近，在接受了氟康唑反复给药的爱滋病患者的口咽念珠菌病病灶中，耐受氟康唑的白色念珠菌病被频繁检出。此外，许多耐药性株表现出对伊曲康唑和其他唑类药物的交叉耐药性。而且，从患有慢性皮肤粘膜念珠菌病和深部念珠菌病的非爱滋病患者体内分离出耐药性株也有报道(非专利文献3)。耐药性的问题在对快速增长的深部真 菌病患者的管理上有着深刻的影响(非专利文献3)。 

另一方面，已知一种具有抗真菌活性的芳脒衍生物。(专利文献1和2) 

专利文献1：WO-A-03-074476 

专利文献2：WO-A-2006-003881 

非专利文献1：Rinsho to Biseibutsu(临床和微生物)，第17卷，p265-266，1990 

非专利文献2：Rinsho to Biseibutsu(临床和微生物)，第21卷，p277-283，1994 

非专利文献3：Rinsho to Biseibutsu(临床和微生物)，第28卷，p51-58，2001 

发明内容

发明要解决的课题 

强烈希望开发出一种与现有药物的作用机理不同的、即便是对于对唑类药物产生了耐药性的真菌也有效的、副作用少且口服吸收良好的抗真菌药。 

解决课题的方法 

在此情况下，本发明人深入研究的结果，发现了一种以通式[1]表示的芳脒衍生物或其盐，它们的口服吸收效果很好、能有效抗对唑类药物产生了耐药性的真菌、副作用少，从而完成了本发明。 

通式[1] 

(式中，R¹和R²相同或不同，表示任选被取代的C_3-4烷基) 

发明效果 

本发明化合物对真菌(包括对唑类药物产生了耐药性的真菌)具有很强的活性，它的口服吸收性优良、与其它药物的相互作用少，作为抗真菌药来说具有很高的安全性和实用性。 

具体实施方式

以下对本发明进行详细记载。 

本说明书中，除非特殊说明，卤素原子是指例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；低级烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基等直链或支链C_1-6烷基；C_3-4 烷基是指丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；芳烷基是例如指苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和萘甲基等芳基C_1-6烷基；烷氧基烷基是指例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基等C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基；芳烷氧基烷基是指例如苯甲氧基甲基、苯乙氧基甲基等芳基C_1-6 烷氧基C_1-6烷基。 

烷基磺酰基是指C_1-6烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；芳基磺酰基是指例如苯磺酰基、甲苯磺酰基和萘磺酰基等基团。烷基磺酰氧基是指C_1-6烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。