[发明专利]宫颈非典型增生和宫颈癌中的Na+、K+腺苷三磷酸酶表达

说明书

相关申请的交叉参考

本发明要求在2006年2月1日提交的美国临时申请第60/764,447号和在2005年12月30日提交的美国临时申请第60/755,223号的优先权，这两个申请通过引用全部并入此处。

技术领域

本申请涉及通过检测Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达来诊断宫颈非典型增生(或宫颈发育异常，cervicaldysplasia)和宫颈癌的方法，并且涉及通过减少Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶的生物活性来治疗宫颈非典型增生和宫颈癌的方法。

背景技术

宫颈癌预防的目标是在癌细胞侵入发生前，检测和治疗所有“定型的(committed)”初期癌细胞。人乳头状瘤病毒(HPV)是形成宫颈癌的因子，并且在宫颈组织中对其的检测目前被用来诊断宫颈非典型增生和宫颈癌。然而，大多数HPV-诱导的损伤被患者天然免疫系统所清除，实际上仅小部分具有HPV感染宫颈的女性形成宫颈癌。因此，需要生物标记以帮助在低度和高度恶性的临床病例和所有癌症病例中检测初期癌细胞组。一旦用于早期检测宫颈癌的生物标记被识别后，这些生物标记成为了治疗宫颈非典型增生的候选物。

发明概述

本发明已经确定，宫颈组织中的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达，在正常宫颈组织中与宫颈非典型增生和宫颈癌组织中的相比是不同的，例如β1-亚基表达和α-和β1-亚基的相对表达。例如，在宫颈组织中Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶β-亚基表达的增加与从低度恶性发育异常到高度恶性发育异常到宫颈癌的进展相关。此外，在宫颈组织中Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶α-亚基与β-亚基表达的比值随着从低度恶性发育异常到高度恶性发育异常到宫颈癌的进展而降低。Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶的定位模式在正常和患病宫颈组织中是不同的。在一些实例中，正常Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶在基部表达，而在宫颈非典型增生或癌症组织中，Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达更多的位于细胞膜。基于这些观察，提供使用Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶作为宫颈非典型增生和宫颈癌生物标记和使用Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶作为治疗宫颈非典型增生和宫颈癌的治疗靶的方法。

提供在对象中检测宫颈非典型增生或宫颈癌的方法。在特定的实例中，该方法包括在从对象获得的宫颈样品中检测Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达(例如蛋白质或核酸分子表达)。例如，可以检测β-亚基(例如β1-亚基)、α-亚基或两者的表达。在特定的实例中，用数量来表示表达水平。例如，检测的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达可与代表特定疾病状态(例如宫颈非典型增生或宫颈癌，或其特定阶段)的参考值或参考样品相比较。例如，在样品中检测的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达水平可与在一种或多种参考宫颈组织样品的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达水平相比较或在对照组织样品中代表期望的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达的参考值相比较。示例性的参考样品和参考值包括代表已知宫颈非典型增生或宫颈癌存在、不存在或等级的那些参考样品和参考值。例如，如果检测的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达(例如β亚基表达)水平与在特定参考样品和参考值的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达(例如β亚基表达)水平基本相似，那么这表明对象具有参考样品和参考值代表的宫颈非典型增生或宫颈癌存在、不存在或等级。在特定的实例中，如果参考值或参考样品是正常的(非发育异常的、非癌性的)宫颈细胞，那么相对于参考值的至少2倍(例如至少3倍)的检测的Na⁺、K⁺-腺苷三磷酸酶表达表明从对象获得的宫颈样品中存在宫颈非典型增生或宫颈癌。