[发明专利]作为促淀粉样变蛋白成像剂的同位素标记的苯并噻唑化合物

说明书

技术领域

本发明一般而言涉及同位素标记的苯并噻唑化合物领域，所述苯并噻唑化合物是促淀粉样变蛋白(amyloidogenic protein)的底物，所述促淀粉样变蛋白例如Aβ1-42(一种淀粉样蛋白)，其在脑中的沉积物与阿尔茨海默病相关。

背景技术

I.脑淀粉样变性

阿尔茨海默病(“AD”)是一种以记忆力丧失和其它认知缺陷为特征的神经变性疾病(McKhann等，Neurology 34：939(1984))。它在美国是痴呆的最常见原因。AD可侵袭年轻至40-50岁年龄的人，然而，由于不通过危险的脑组织活检就难以确定此疾病的存在，因此发作时间未知。AD的流行性随年龄而增加，估计至85-90岁受影响的人群高达40-50％(Evans等，JAMA 262：2551(1989)；Katzman，Neurology 43：13(1993))。

研究表明脑中的淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病(AD)的发病机理中早期的致病事件。淀粉样蛋白沉积的发展导致在脑中涉及学习和记忆的区域形成神经炎斑和神经原纤维缠结。典型的阿尔茨海默病神经炎斑包括围绕淀粉样物质核心的营养不良神经突。淀粉样物质核心的主要成分是称为β-淀粉样蛋白(amyloid-beta，Aβ)的蛋白。

实际上，AD是通过检查脑组织(通常是尸检)才被确诊的(Khachaturian，Arch.Neurol.42：1097(1985)；McKhann等，Neurology34：939(1984))。在神经病理学上，该疾病是以神经炎斑(NP)、神经原纤维缠结(NFT)和神经元缺失并伴有多种其它发现的存在为特征的(Mann，Mech.Ageing Dev.31：213(1985))。阿尔茨海默病死亡者的脑组织尸检切片显示出淀粉样蛋白以神经炎斑的蛋白样细胞外核心的形式存在，这是AD所特有的。

这些神经炎斑的淀粉样蛋白核心包含称为β-淀粉样蛋白(Aβ)的蛋白，所述β-淀粉样蛋白以主要为β-折叠片的构型排布(Mori等，J.Biol.Chem.267：17082(1992)；Kirschner等，PNAS 83：503(1986))。神经炎斑是此疾病早期和不变的方面(Mann等，J.Neurol. Sci.89：169；Mann，Mech Ageing Dev.31：213(1985)；Terry等，J.Neuropathol Exp.Neurol 46：262(1987))。

Aβ的最初沉积可能在临床症状变得明显之前很久就出现了。目前推荐的用于诊断AD的“最小显微标准”基于在脑中发现的神经炎斑的数目(Khachaturian，Arch.Neurol，supra(1985))。然而，对于神经炎斑计数的评价必须推迟到死后。

含有淀粉样蛋白的神经炎斑是AD和唐氏综合征以及载脂蛋白E4等位基因纯合的人(其极易得AD)在脑的选择性区域的显著特征(Corder等，Science 261：921(1993)；Divry，P.，J Neurol.Psych.27：643-657(1927)；Wisniewski等，in Zimmerman，H.M.(编)：PROGRESS INNEUROPATHOLOGY(Grune和Stratton，N.Y.1973)第1-26页)。

通过使用硫黄素S或刚果红将脑切片染色很容易显示脑淀粉样蛋白(Puchtler等，J.Histochem.Cytochem.10：35(1962))。刚果红染色的淀粉样蛋白的特征在于二向色性的外观，表现为黄-绿偏光色。所述二向色性结合是淀粉样蛋白β折叠片状结构的结果(Glenner，G.N.Eng.J.Med.302：1283(1980))。关于淀粉样蛋白的生物化学和组织化学的详细讨论可见于Glenner，N. Eng.J.Med.，302：1333(1980)。

迄今为止，对于AD的诊断大多通过临床标准评价、脑组织活检和死后尸检研究而获得。开发用于体内诊断阿尔茨海默病的方法的研究努力包括(1)基因检测，(2)免疫测定方法，和(3)成像技术。