[发明专利]用α－7烟碱受体抗体治疗炎性疾病

说明书

相关申请

本申请要求2005年11月15日提交的美国临时申请第 60/737,045号的权益。上述申请的全文公开通过引用结合到本文中。

发明背景

哺乳动物部分地通过中枢神经系统的调节对炎症作出反应。一 组反应是通过传出迷走神经传导信号，这称为“ 胆碱能抗炎通路” (Borovikova et al.，Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin(迷走神经刺激将削弱对内毒素的 全身炎症反应).Nature：405：458-462(2000))。传出迷走神经的刺激或 通过对α-银环蛇毒素敏感的烟碱乙酰胆碱受体(通过例如乙酰胆碱) 传导信号将削弱全身炎症反应及巨噬细胞细胞因子的合成(Bernik，T. R.et al.Pharmacological stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway(胆碱能抗炎通路的药理学刺激).J.Exp. Med.195：781-788(2002)；Tracey et al.Mind over immunity(心理对免 疫的影响).FASEB J.15：1575-1576(2001)；美国专利申请 09/855,446)。

烟碱乙酰胆碱受体属于配体门控五聚体离子通道家族。已经确 定，在人体中，16个不同的亚基(α1-7，α9-10，β1-4，δ，ε和γ)形成大 量具有独特结构和药理学性质的均和杂五聚体受体(Lindstrom，1995； Leonard and Bertrand，2001；Le Novere and Changeux，1995)。该受体 家族的主要已知功能是为神经肌肉接点处以及中枢和周围神经系统 中的神经递质乙酰胆碱传导信号(Lindstrom，J.M.Nicotinic acetylcholine receptors(烟碱乙酰胆碱受体).“Hand Book of Receptors And Channels：Ligand-and Voltage-Gated Ion Channels(受体和通道手 册：配体和电压门控离子通道)”，R.Alan North编辑，CRC Press，Inc. (1995)；Leonard，S.and Bertrand，D.Neuronal Nicotinic receptors：from structure to function(神经元烟碱受体：从结构到功能).Nicotine & Tobacco Res.3：203-223(2001)；Le Novere，N.& Changeux，J-P. Molecular evolution of the nicotinic acetylcholine receptor：an example of multigene family in excitable cells(烟碱乙酰胆碱受体的分子进化： 可兴奋细胞中的多基因家族实例)，J.Mol.Evol.40：155-172(1995)； Marubio，L.M.and Changeux，J-P.Nicotinic acetylcholine receptor knockout mice as animal models for studying receptor function(以烟碱 乙酰胆碱受体基因剔除鼠作为动物模型对受体功能的研究)，Eur.J. Pharmacol.393：113-121(2000)；Steinlein，O.New Functions for nicotine acetylcholine receptors(烟碱乙酰胆碱受体的新功能)， Behavioural Brain Res.95：31-35(1998))。

在共同未决的已公开美国专利申请2004/0204355中公开了对炎 症反应的削弱起主要作用的乙酰胆碱受体亚基的身份是α7亚基。但 α7起作用的机制以及将促进新型抗炎药剂设计的机制仍是未知的。

因此继续需要能通过以类型特异性方式以及最小的副作用激活 乙酰胆碱受体而开拓胆碱能抗炎通路的药学活性剂。

发明概述