[发明专利]噻托铵盐在治疗中度持续性哮喘中的用途

说明书

本发明涉及噻托铵盐在制备用于治疗患有中度持续性哮喘(moderate persistent asthma)的患者的药物中的用途。

发明背景

哮喘为世界范围内最常见的慢性疾病之一。其为慢性气道炎性疾病。 哮喘引起喘鸣、胸闷、呼吸困难及咳嗽的反复发作。哮喘发病(或恶化)为短 期的，但气道发炎长期存在。已知哮喘以不同严重度发生。哮喘严重度可 为间歇性的，或其可为持续性轻度、中度或重度。严重度因个体而不同， 未必与症状的频率或持续性相关，且在一位个体中可随时间改变。治疗决 策基于严重度作出且反之亦然，严重度分类等级基于药物疗法。

根据GINA(全球哮喘防治创议，Global initiative for asthma)的世界范围 内接受的准则，哮喘严重度可分为GINA 1至4级。哮喘严重度决定所需的 治疗(参见：2005年更新的用于哮喘治疗及预防的GINA-袖珍指南)。对众 多患者而言，必须每天服用药物以控制症状、改良肺功能和预防发病。任 选地也需要药物以减轻急性症状，例如喘鸣、胸闷及咳嗽。

GINA 1级哮喘也称为间歇性哮喘。症状每周通常发生1次以下。GINA 1级哮喘通常不需要每日服药。

对轻度持续性哮喘(GINA 2级)而言，推荐药物为用低剂量吸入性皮质 类固醇治疗。对中度持续性哮喘(GINA 3级)而言，推荐将低至中剂量的皮 质类固醇与长效吸入β-2-激动剂组合给药。

最后，重度持续性哮喘(GINA 4级)通常用高剂量的吸入性皮质类固醇 与长效吸入β-2-激动剂，视需要加一种或多种下述物质的组合治疗：持续释 放的茶碱、白三烯改性剂、长效口服β-2-激动剂及口服皮质类固醇。

本发明的目标在于提供患有中度持续性哮喘(GINA 3级)的患者的替代 治疗。本发明的另一目标在于提供用于治疗这些患者的合适的药物组合物。

发明内容

本发明涉及噻托铵盐1在制备用于治疗患有中度持续性哮喘的患者的 药物中的用途。

化合物噻托溴铵(tiotropium bromide)自欧洲专利申请EP 418 716 A1已 知且具有以下化学结构：

其中X^-表示溴。在本发明的范围内，术语噻托铵应视为游离阳离子1’。

本发明的范围内使用的噻托铵盐1指除噻托铵1’外还含有带有单个负 电荷离子(single negative charge)X^-作为抗衡离子的化合物，优选地含有选自 以下各离子的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺 酸根、硝酸根、富马酸根、乙酸根、柠檬酸根、马来酸根、酒石酸根、草 酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根，而优选氯离子、溴离子、碘 离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根作为抗衡离子。在所有盐中，尤 其优选为氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。根据本发明的噻托溴铵具 有突出的重要性，其优选为WO 02/30928所公开的结晶噻托溴铵单水合物 形式。在另一优选的实施方案中，公开于WO 03/000265或WO 05/042527 中的无水噻托溴铵用于本发明的范围内。在该两种无水形式中，公开于WO 05/042527中的形式尤其受关注。

在本发明的范围内，术语中度持续性哮喘理解为严重度为GINA 3级的 哮喘。严重度为GINA 3级的哮喘的特征在于长时间每日出现症状或每周夜 间哮喘一次以上。患者治疗前基线PEF超过预测或个人最大值的60％，但 小于个人最大值的80％且PEF变化率为20％至30％。若患者的哮喘并未由 低剂量的吸入糖皮质类固醇(2级)得到控制，则也应将该哮喘视为中度持续 性。

PEF(峰值呼气流速)值可用本领域已知的峰值流速计测量。使用本领域 已知的肺活量计测量所谓的1秒用力呼气体积(FEV₁)。本领域已完全建立测 定PEF及FEV₁的方法。