[发明专利]显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物

说明书

背景

低血糖症在血糖水平下降得太低而不能提供关于身体的活动的足 够能量时发生。在成人或大于10岁的儿童中，低血糖症是罕见的，除 了作为糖尿病治疗的副作用，但它可以起因于其他药疗法或疾病、激素 或酶缺陷、或肿瘤。当血糖开始降低时，由胰产生的激素胰高血糖素给 肝发信号以分解糖原且释放葡萄糖，从而引起血糖水平朝向正常水平上 升。然而，对于糖尿病患者，响应低血糖症的这种胰高血糖素可能是受 损的，从而使得葡萄糖水平难以返回正常范围。

低血糖症是需要立即的医学关注的危及生命的事件。胰高血糖素的 施用是用于治疗急性低血糖症的确定的药疗法，并且它可以在施用的数 分钟内恢复葡萄糖的正常水平。当胰高血糖素在低血糖症的急性医学治 疗中使用时，结晶形式的胰高血糖素用稀酸缓冲液溶解并且该溶液进行 肌内注射。尽管这种治疗是有效的，但该方法对于半意识的某人是麻烦 和危险的。因此，需要这样的胰高血糖素类似物，其维持亲本分子的生 物学性能，但在相关的生理状况下充分可溶和稳定，并且可以预配制为 溶液，备用于注射。

此外，糖尿病患者被鼓励维持接近正常血糖水平以延迟或防止微血 管并发症。这个目标的达到通常需要加强的胰岛素治疗。在达到这个目 标的努力中，医师已遇到其糖尿病患者的低血糖症的频率与严重性中的 相当大增加。因此，需要比目前的胰岛素治疗更不可能诱导低血糖症的 改良药物和方法用于治疗糖尿病。

如本文所描述的，提供了显示增强的生物物理学稳定性和水溶解性 的高效力胰高血糖素激动剂。这些化合物可以依照一个实施方案用于制 备备用于注射的预配制溶液以治疗低血糖症。可替代地，胰高血糖素激 动剂可以与胰岛素共施用，以缓冲胰岛素的作用以允许血糖水平更稳定 的维持。此外，包含本文公开的经修饰的胰高血糖素肽的组合物的其他 有利用途在下文详细描述。

概述

依照一个实施方案，提供了相对于天然胰高血糖素肽，具有改善的 溶解性和稳定性以及类似的生物活性的胰高血糖素类似物，所述生物活 性包括对胰高血糖素和GLP-1受体类似的或更高的效力和选择性。在一 个实施方案中，胰高血糖素类似物具有如天然胰高血糖素至少75％的活 性，或至少85％的活性。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素类似 物具有超过胰高血糖素的效力。

依照一个实施方案，提供了包含SEQ ID NO：45的胰高血糖素肽或 SEQ ID NO：45的胰高血糖素激动剂衍生物的胰高血糖素激动剂，其中 所述胰高血糖素肽的位置21或24上的氨基酸残基的侧链进一步包含与 氨基酸残基共价结合的亲水性部分。依照一个实施方案，提供了包含选 自SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的胰高血糖素肽， 以及SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的胰高血糖素激 动剂衍生物的胰高血糖素激动剂，其中所述胰高血糖素肽的位置21或 24上的氨基酸残基的侧链进一步包含与氨基酸残基共价结合的亲水性 部分。本发明进一步包含所述胰高血糖素激动剂的药学上可接受的盐。 依照一个实施方案，胰高血糖素肽选自SEQ ID NO：10、SEQ ID NO： 11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO： 15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18，且亲水性部 分是具有选自约500-约40,000道尔顿的分子量的聚乙二醇链。在一个 实施方案中，聚乙二醇链具有选自约500-约5,000道尔顿的分子量。 在另一个实施方案中，聚乙二醇链具有至少约20,000道尔顿的分子量。