[发明专利]制备孟鲁司特及其中间体的方法

权利要求书

1.一种制备式(1)或(1a)的化合物的方法，

其中，R为C₁-C₄烷基，

所述方法包括如下步骤：

a.使式(11)的化合物

或其酸加成盐与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁及其组合的卤化甲基镁反应，形成式(4)的化合物或其酸加成盐；

b.使式(4)的化合物与式(5)的化合物反应

其中，R为氢或C₁-C₄烷基，并且L为选自卤素、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基的离去基团，形成式(1)或(1a)的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤a的反应采用至少2摩尔当量的所述卤化甲基镁。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述步骤a的反应是在铈(III)盐的存在下进行的。

4.根据权利要求1的方法，其中所述步骤a的反应是在进一步包含醚共溶剂的惰性溶剂中进行的。

5.根据权利要求4的方法，其中在包含甲苯和四氢呋喃的溶剂体系中，采用3-8当量的所述卤化甲基镁，并且在三氯化铈(III)的存在下进行所述反应。

6.根据权利要求1的方法，其进一步包括以下步骤：

纯化所述式(4)的化合物。

7.根据权利要求1的方法，其中所述步骤b中的离去基团是对甲氧基苯磺酰氧基。

8.根据权利要求6的方法，其中所述纯化步骤包括将所述式(4)的化合物以酸盐的形式结晶。

9.根据权利要求8的方法，其中用选自盐酸、甲苯磺酸和苯磺酸的酸形成所述酸盐。

10.根据权利要求1的方法，其中将所述式(1a)的化合物水解以形成式(1)的化合物或其盐。

11.根据权利要求1的方法，其进一步包括使式(20)的化合物

与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁和碘化甲基镁的卤化甲基镁反应，形成所述式(11)的化合物。

12.根据权利要求11的方法，其中在烃溶剂和醚共溶剂的混合物中进行所述反应。

13.根据权利要求11的方法，其中将所述化合物(11)以固态从反应混合物中分离。

14.根据权利要求11的方法，其中在与卤化甲基镁接触之前，将所述化合物(20)纯化。

15.根据权利要求14的方法，其中通过将化合物(20)转化成酸加成盐进行所述纯化，所述酸加成盐选自盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和硫酸盐。

16.根据权利要求1的方法，其还包括通过将所述化合物(11)转化成酸加成盐、分离该酸盐并且中和该盐，将化合物(11)纯化。

17.根据权利要求16的方法，其中所述盐是式(11a)的盐酸盐

18.根据权利要求1的方法，其中将化合物(11)从溶剂中结晶，该溶剂包含环醚液体与选自C1-C4醇、C2-C6酯、C4-C8烃或C3-C8酮及其混合物的第二种液体的混合物。

19.根据权利要求18的方法，其中所述环醚液体是四氢呋喃或二烷，和/或所述醇是甲醇或乙醇，和/或所述酯是乙酸乙酯，和/或所述烃是甲苯，和/或所述酮是丙酮。

20.根据权利要求18或19的方法，其包括将化合物(11)溶解在热的溶剂混合物中，接着冷却该溶液、将所述第二种液体作为抗溶剂加到化合物(11)的环醚液体溶液中或这些技术的组合。

21.根据权利要求11的方法，其中针对式(12)、(13)和/或(14)化合物的存在，监测与氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁的反应

并且以使得这些化合物任一种的含量在5％以下的方式调整反应条件。

22.根据权利要求21的方法，其中以使得所述化合物任一种的含量小于1％的方式调整反应条件。