[发明专利]用于制备孟鲁司特的新中间体及相关的化合物

说明书

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2005年11月18日提交的系列号为60/737,752；2006年4月24日提交的系列号为60/794,429；以及2006年9月1日提交的系列号为60/824,382的美国临时专利申请的优先权利益，在此引入每篇临时申请的全文内容作为参考。

技术领域

本发明涉及药用物质孟鲁司特(montelukast)的合成，也涉及可用于合成的中间体和方法。 

背景技术

孟鲁司特，化学名称为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，具有下式(1)的结构： 

孟鲁司特一钠盐(孟鲁司特钠)一般用于治疗哮喘和/或季节性变态反应。它以商品名称 (Merck)上市销售，有口服片剂、咀嚼片和颗粒剂的形式。 

BELLEY等的美国专利第5,565,473号(也参见相应的EP 0480 717)公开了一类包括孟鲁司特及其盐的可药用化合物。 U.S.5,565,473的实施例161结合实施例146公开了如下孟鲁司特钠的合成： 

在此所用的THP是指四氢吡喃基。 

U.S.5,565,473中提出了许多其它合成方案，用于制备未饱和的羟基烷基喹啉酸，其通常可包括孟鲁司特。然而，这些其它方案没有一个特别适用于制备孟鲁司特。例如U.S.5,565,473中的方法B包括将“通式(XII)”的化合物与式R²M的有机金属化合物反应，得到“通式(Ia)”的化合物。应用孟鲁司特相应的取代基，该方法将遵循下述方案，其中式(2)的化合物为“通式(XII)”的代表性化合物： 

M提议为方法A中的MgBr或Li。唯一公开的制备“通式(XII)”化合物的方法不能合乎需要地制备孟鲁司特，即制备式(2)假定的化合物。特别地，方法B中的过程需要与“通式(XI)”化合物的偶联反应。如果应用到孟鲁司特相应的取代基，该反应将为如下： 

但是如上所提议该方法不能立体选择性地提供R-构型的化合物(2)，这是孟鲁司特合成所必需的。相反，只可获得外消旋产物，且没有提出如何将外消旋体拆分为单一对映异构体的方法。

制备孟鲁司特的适合方法由甲酯化合物(18)开始。 

化合物(18)为现有技术已知的化合物(参见EP 480717中化合物XXVII)，可通过EP 480717的实施例146的步骤1-2制得。可以分离得到固体形式的一水合物。

在2005年3月17日提交的专利申请号US-2005-0245568-A1中，式(20)的乙酰硫酯化合物 

作为制备孟鲁司特的方法中的中间体公开，它可以由化合物(18)按以下反应方案中所示制得： 

任选地在通过上述US-2005-0245568中的更充分描述的用肼处理将化合物(20)转化为硫醇化合物(3)后，

可将化合物(20)与式(5)化合物反应：

其中上式中R为氢或C1-C4烷基，且L为选自卤素或烷基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基的离去基团，以形成如US 5,565,473中的式(2)化合物，或式(2a)化合物： 

其中，R为C1-C4烷基。因此，当式(5)中R为氢时，直接形成化合物(2)。当式(5)中R为C1-C4烷基时，则形成式(2a)化合物。L描述为通常代表氯、溴、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。在碱存在下且优选在惰性气体气氛下，在惰性溶剂中可进行本反应。如US 5,565,473所述，一般通过卤化甲基镁可以将式(2)和(2a)的化合物转化为孟鲁司特或其盐。

在可替代的反应途径中，它已公开于2005年3月17日提交的US-2005-0245569-A1中，如以下反应方案中所示，将化合物(20)与甲基锂在惰性溶剂例如四氢呋喃中反应，形成化合物(6)： 

在下一步骤中，通过与肼反应由式(6)化合物在原位制备化合物(4)，随后可以将它转化为孟鲁司特。该反应方案可表示如下：