[发明专利]三嗪衍生物与胰岛素分泌促进剂的组合

说明书

技术领域

本发明涉及三嗪衍生物或所述的其药学上可接受的盐与胰岛素分泌促进剂(insulin secretion stimulator)的药物组合物，该药物组合物用于制备可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病和与胰岛素抵抗综合征有关的病状的药物。

背景技术

“糖尿病”是当今世界最为流行的疾病之一。患有糖尿病的个体被分为两类，即I型或胰岛素依赖型糖尿病以及II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病的约90％，据估计单在美国就有1200万至1400万成年人(人口的6.6％)患有该疾病。NIDDM的特征在于空腹高血糖和餐后血浆葡萄糖水平的过度增加。NIDDM与许多长期并发症有关，包括微血管疾病如视网膜病变、肾病和神经病以及大血管疾病如冠心病。许多动物模型研究显示长期并发症和高血糖之间存在因果关系。最近由糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Controland Complications Trial)(DCCT)和斯德哥尔摩前瞻性研究(the StockholmProspective Study)获得的结果首次在人中证明了这种关系，其中显示如果他们接受更严格的血糖控制，则胰岛素依赖型糖尿病患者发生和发展这些并发症的危险大幅降低。预计更严格的控制也有益于NIDDM患者。

在NIDDM中，高血糖与两种生化异常有关，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。

由于有相当数量的糖尿病患者过重或肥胖(～67％)并且由于体重减轻能够改善胰岛素分泌和对胰岛素的敏感性并产生正常的血糖，所以NIDDM的初始治疗基于控制饮食和控制身体锻炼。

对患有无法单独通过饮食和/或身体锻炼控制的高血糖症的患者则用口服抗糖尿病药进行治疗。

在治疗NIDDM的单一疗法中，目前使用很多类型的口服抗糖尿病药：

●胰岛素分泌促进剂。它们首要的代表是磺酰脲类(SU)和“列奈类(glinides)”。关于SU，可特别提及的是氨磺丁脲()、格列本脲/优降糖()、格列波脲()、格列齐特()、格列美脲()和格列吡嗪()。关于“列奈类”，可特别提及的是瑞格列奈()；

●减少葡萄糖生成的药物，其代表是双胍类。可特别提及的是二甲双胍()；

●胰岛素增敏剂，主要代表是噻唑烷二酮类(TZD)。可特别提及的是吡格列酮()和罗格列酮()；

●α-葡糖苷酶抑制剂。可特别提及的是阿卡波糖()和米格列醇()。

然而，随着时间推移单一疗法可能会显示出疗效降低。这被称为“继发性缺乏”。这可占治疗10年后不充分响应的高达50％。所进行的研究已经显示可通过在同一药物形式中将二甲双胍与磺酰脲类或TZD组合来解决这一问题(EP 869 796 B1、EP 974 365 B1、EP 861 666 B1、WO03/006004 A2)，已经有许多这类固定组合上市：

●二甲双胍+格列本脲/优降糖()

●二甲双胍+格列吡嗪()

●二甲双胍+罗格列酮()。

在WO 01/55122中已经描述了具有与二甲双胍相当的抗糖尿病作用的三嗪衍生物。

完全出乎意料的是，申请人已经证明：与二甲双胍组合相比，三嗪类抗糖尿病药如WO 01/55122中所述的那些与胰岛素分泌促进剂的组合显示出协同作用并且非常明显地减少副作用，尤其是恶心和腹泻。

发明内容

因此，本发明涉及一种新的药物组合物，其包含三嗪类抗糖尿病药(WO01/55122)和胰岛素分泌促进剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

优选地，三嗪衍生物如通式(I)所示：

其中：

R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：

-H，

-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，

-(C2-C20)链烯基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，