[发明专利]三嗪衍生物在制备具有愈合或血管生成作用的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明特别涉及三嗪衍生物或所述的其药学上可接受的盐在制备具有愈合(cicatrising)和/或血管生成(angiogenic)作用的药物中的用途。

背景技术

不同类型组织的创伤或相关损伤的愈合一般取决于新的上皮、内皮和结缔组织的增殖。其因此包括一系列相互协调的细胞和分子事件。其可被伴随某些长期疾病如静脉功能不全、动脉炎、糖尿病以及甚至某些治疗的代谢中断所阻碍或改变。

血管生成(由先前存在的血管网络形成新血管)对于任何组织的生长而言都是必需的。它尤其于受损组织愈合期间发生在受损组织中。众所周知的是，血管生成的破坏与许多涉及血管形成失调的疾病的发生有关。许多文献数据显示例如在糖尿病的情况下溃疡的出现与血管生成抑制之间存在密切关系。此外，有充分证据证明构成外周循环血管的内皮细胞是由高血糖诱发的许多损伤靶标之一(糖尿病性微血管病)。药品市场目前提供了许多推荐用于创伤愈合的局部制剂。实际上，它们的作用源于构成它们并赋予它们一定程度的愈合特性的各种产品的互补性。它们利用抗菌敷料保护创伤不受周围介质的影响。它们刺激血管形成的发生并调控表皮形成。这些局部用药物形式主要由其中加入了酸(水杨酸、苯甲酸或苹果酸)、无机物(氧化锌或二氧化钛)或卤化物(淀粉碘化物)的脂类混合物(羊毛脂、矿脂或甘油等)组成。

某些制剂还含有胶原、纤维蛋白原、血清酶促蛋白水解物(氨基酸的补给物)或者作为替代选择地维生素(维生素A)或激素(醋酸4-氯睾酮)。

还存在香膏剂(pomade)(Laboratoires Syntex的Madecasoltulgras)，其愈合作用来自所加入的由植物积雪草(Centella asiatica)的根提取得到的三种三萜的混合物(TCEA)。

这些化合物通过刺激胶原和葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycans)的生物合成来发挥它们的特性。但是，这些提取物还会在患者中引起接触性变态反应。

已知糖尿病的并发症之一是出现皮肤疾病，如溃疡(或者甚至是溃疡性坏死型皮血管炎)或穿孔性皮炎，它们是用于治疗糖尿病的常规药物所无法控制或治疗的。

发明内容

先前在FR 2 804 113和WO 01/55122中已经描述了式(I)的三嗪类的降血糖特性和源自式(I)的三嗪类的制备物。

出乎意料的是，申请人现已证明这些化合物或其药学上可接受的盐也具有愈合和/或血管生成作用。

更具体地，本发明涉及以下通式(I)的衍生物在制备具有愈合和/或血管生成作用的药物中的用途：

其中：

R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：

-H，

-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，

-(C2-C20)链烯基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代(thio)、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，