[发明专利]离子电渗疗法用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及在用于利用电能经皮、经粘膜给予生理活性物质的装置(离子电渗装置，Iontophoretic device)中使用的载药制剂，主要在医疗领域中使用。

背景技术

为了使药物等生理活性物质经皮肤、粘膜吸收，人们进行了许多研究，利用这些研究已经有多种药品上市。

但由于一部分皮肤或粘膜覆盖身体的最外层，起到防止外来异物侵入的屏障作用，故物质的透过性低，仅凭对皮肤或粘膜给予生理活性物质，难以将仅仅足以得到治疗效果的量送达机体内。因此正在研究吸收促进剂的利用或利用外部能量等的各种吸收促进方法。

在利用外部能量的方法中有利用电能的离子电渗疗法(Iontophoresis)(Journal of Pharmaceutical Science，6卷，341页，1978，U.S.Patent No.4,141,359)。离子电渗疗法通常是指将包含电极和生理活性物质等的载药制剂(药物贮库)和包含电极和食盐等的离子的反电极以数厘米～数十厘米的间隔应用于皮肤等，在两电极间流过数分钟～数小时的每1cm²为数微安培～数毫安培左右的电流，利用此时产生的电流将生理活性物质等从皮肤或粘膜送至机体内。利用这项技术，不仅离子性的低分子化合物就连非离子性的如甘露醇等水溶性化合物或降钙素等高分子量的化合物也可以被吸收。

药物贮库中包含局麻药(利多卡因)制剂的离子电渗装置已经在美国上市。

但是，在这种制剂中药物等通常处于溶解或部分溶解于主要以水为主成分的溶剂中的状态，这些物质的稳定性有时会成为问题。因此有人公开了以下技术：药物未溶解在溶剂中而是保持干燥状态，用时溶解之后再使用(WO 98/13099)。按照这种方法，必需在用时溶解药物，对于使用的患者而言操作繁杂。另外，由于药物处于干燥状态，所以还必需想办法加快其溶解速度。

在以上例示的市售装置的制剂中，为了增强利多卡因的作用而混合稳定性差的肾上腺素，因此为提高其稳定性而在制剂中包含焦亚硫酸盐等稳定化剂，而这减少了主药利多卡因的吸收率。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于在如上所述的包含因与水共存而变得不稳定的物质的离子电渗疗法用载药制剂中构建即使水与不稳定物质共存也保持稳定、并且不会减少主药的吸收的制剂组合物。

解决问题的方法

为了解决上述课题，本发明人等选择肾上腺素作为因与水共存而不稳定的物质、选择利多卡因作为主药，对使肾上腺素稳定、且不影响利多卡因在离子电渗疗法下的吸收(不减少吸收)的添加剂进行了种种研究，结果完全意外地发现：通过添加三氯叔丁醇，肾上腺素被稳定化，并且利多卡因的吸收也没有减少，从而完成了本发明。

还发现：通过将上述离子电渗疗法用制剂组合物在氧浓度为5％以下的环境下进行气密包装、或者和脱氧剂一同进行气密包装，三氯叔丁醇的效果进一步增强。

需要说明的是，气密包装是指利用铝包材等包装物将包含制剂的内容物相和外界完全分离，使内容物相与外界没有气体交换的包装。

本发明涉及用于离子电渗装置的载药制剂的组合物，即涉及离子电渗疗法用制剂组合物，该组合物通过向包含与水共存时不稳定物质的制剂中添加三氯叔丁醇使该物质稳定，并且主药在离子电渗疗法下的吸收没有减少，该组合物含有可被三氯叔丁醇稳定化的物质(也可以是主药)和主药。

以下，进一步具体例示本发明。

(1)离子电渗疗法用载药制剂，上述离子电渗疗法用于利用电驱动力经皮肤或粘膜吸收生理活性物质，该制剂含有局麻药、肾上腺素或其盐、水和三氯叔丁醇。

(2)上述(1)的制剂，其中局麻药为利多卡因或其盐。

(3)上述(1)或(2)的制剂，其中三氯叔丁醇的浓度为0.3～1.0％w/w。

(4)上述(1)～(3)中任一项的制剂，该制剂进一步包含选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂。

(5)上述(4)的制剂，其中添加剂为焦亚硫酸钠。

(6)上述(4)的制剂，其中添加剂为亚硫酸氢钠。

(7)上述(1)～(6)中任一项的制剂，制剂中进一步包含聚乙烯醇。

(8)上述(1)～(7)中任一项的制剂，制剂气密包装时脱氧剂被一同封入。

(9)上述(1)～(7)中任一项的制剂，制剂气密包装时在氧为5％以下的环境下封入制剂。