[发明专利]对癌症病人给药mTOR抑制剂

说明书

技术领域

本发明关于对需要的病人特别是癌症病人给药mTOR抑制剂。 

背景技术

目前一些mTOR抑制剂正作为单一药物或作为各种癌症治疗的组合药物进行评估。那些mTOR抑制剂包括雷帕霉素类似物，AP23573(阿瑞雅德制药公司，ARIAD Pharmaceuticals，Inc.)，依维莫司(everolimus，诺华，Novartis)和驮瑞塞尔(temsirolimus，惠氏，Wyeth)等。其他的mTOR抑制剂，其中包括西罗莫司(sirolimus，雷帕霉素)，和其他的类似物ABT-578和biolimus。但是AP23573、依维莫司和驮瑞塞尔在人体研究中均产生阳性结果，口腔溃疡作为剂量限制性毒性被注意到。 

以前在某些情况下将口腔溃疡被简单地归类为粘膜炎。关于粘膜炎的病理学综述，可参见Stephen T.Sonis，Nature Reviews|Cancer vol.4，277-284(2004年4月)。也可以参考Rubenstein等，Mucositis：Perspectives and ClinicalPractice Guidelines Supplement to Cancer vol.100，No.9，pp.2026-2046(2004年5月1日)。但是实际上，这些口腔溃疡同典型的粘膜炎有着显著的区别，其要经常伴随着放射治疗以及其他癌症治疗例如细胞毒性的化疗。虽然如此，对于使用新的mTOR抑制剂，口腔溃疡能减弱并能构成剂量限制性毒性，其严重程度足以让病人和护理者考虑，并在一些情况下严重到需要执行，中止或减少mTOR抑制剂的剂量，即使这样作可能会影响mTOR抑制剂的治疗效果。 

本发明提供了一种新的mTOR抑制剂给药方式，特别是对于癌症患者。 

发明概述 

新药的研制在可能的情况下涉及到使用的常规制剂、递送和给药方法学以达到最简单、最方便和有效的产品形式和给药方案。 

对于新药产品和最佳的病人依从性来说，满足商业目的是重要的。通常 提供药物的有效的、具有生物可用性形式的丸剂、片剂、胶囊或其他口服剂型是特别关注的。 

mTOR抑制剂是最近扩展的治疗各种癌症和其他疾病的药物。这其中包括前面讲到的雷帕霉素(西罗莫司)AP23573，CCI779(驮瑞塞尔)，RAD001(依维莫司)，以及其他的。这些药物典型地作为片剂或静脉输液以不同剂量和不同给药方案给药。 

然而，已发现，常规的简单给药方案对于mTOR抑制剂来说还不是最佳的。更具体地，mTOR抑制剂的日给药(例如口服，典型地用于治疗癌症)治疗剂量，在一些如此治疗的病人中伴随口腔溃疡的发展，在一些病人中伴随更严重的口腔溃疡的发展。但是，减少每日给药剂量或降低给药方案中的用药频率有降低mTOR抑制疗法效果的风险。 

进一步的研究还发现，连续的(如一周接一周)每周4天或5天的用药，例如QDx4或QDx5剂量法，能在有效性、风险和口腔溃疡严重程度之间得到一个有效的折中效果。这允许使用更大剂量的mTOR抑制剂和具有比以前每周7日用药更好的药物积累效应，而不会过度加重口腔溃疡，特别是患更严重口腔溃疡的风险。 

QDx4或QDx5剂量法意味着mTOR抑制剂被连续4或5天对病人使用，每天用1个或更多剂量，在接下来的3或2天中，不再用mTOR抑制剂治疗。药物每天可能被分为1份或多份，如每日两次(“bid”)的用药。给药方法应以周为单位保持用药的连续性，如至少两周，通常多于两周，连续数周(而不能有间断的一周不使用mTOR抑制剂)。 

mTOR抑制剂可以是任何mTOR抑制剂，尽管AP23573，驮瑞塞尔和依维莫司是特别关注的。典型的每日药物剂量为2mg到80mg，如5-60mg，或10-50mg，或10-40mg，或10-30mg。 

药物以例如片剂或胶囊形式的口服给药是特别关注的。