[发明专利]结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的 结晶形式，及其组合物、制备和药学应用。

背景技术

抗精神病药开发的目标是开发这样的药物，其具有增加的功效和 安全性，并且具有较少的与较早抗精神病药物疗法通常有关的副作用。 富马酸喹硫平在美国专利4,879,288中描述，该专利作为参考并入本文。 富马酸喹硫平能够治疗精神病的阳性症状(幻觉、错觉)和阴性症状(情 绪退缩、冷漠)并且与较早的药物相比与较少的神经病学和内分泌学相 关副作用有关。富马酸喹硫平还与敌意和攻击行为减少有关。富马酸 喹硫平与较少的副作用诸如EPS、急性肌张力障碍、急性运动障碍、 以及迟发性运动障碍有关。富马酸喹硫平还有助于增强患者对治疗的 顺从性，操作能力和总体生活质量，同时降低再犯。P.Weiden等， Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia，11 J. Clin.Psychiatry，53-60，57(1996)。因为富马酸喹硫平的增强的耐受性特 性，其特别有利地用在治疗对抗精神病药的副作用超敏感的患者(诸如 老年患者)中。

11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂的衍生物和相关化合物， 包括喹硫平的代谢物，在E.Warawa等，Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists：identification of Seroquel，44，J.Med. Chem.，372-389(2001)中制备和评价。已经在C.L.Devane等，Clin. Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中报道了喹硫平的代谢物，其中 11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的结构(参见下式I)在图1中表 示。由Schmutz等在美国专利3,539,573中报道了该化合物。还使用该 化合物用于制备喹硫平的过程中，如美国专利4,879,288中所报道的。 目前发现11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂是喹硫平在人中的循环 代谢物。

因为不断地探求相对于现有形式具有例如改善性质的药学活性化 合物和组合物，仍然需要现有的药物分子的改善形式。已知特定药物 的结晶多晶型物的不同性质影响制备、制剂、稳定性、溶解度、储存 稳定性、和体内药理学性质。不同的结晶形式可希望用于不同类型的 制剂，不同的给药方式，和不同的适应症。例如，希望稳定的多晶型 物以便于药物化合物的制备和固体制剂的制备。因此，本文描述的11- 哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的结晶形式解决了上述的需要。

发明概述

本发明提供11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的结晶形式A。

本发明另外提供含有本发明的结晶形式的组合物。

本发明另外提供制备本发明的结晶形式的方法。

本发明另外提供治疗与以下有关的至少一种症状或病况的方法： 精神分裂症和其它精神病，痴呆和其它认知障碍，焦虑症，情绪障碍， 睡眠障碍，通常在婴儿期、幼年期或青春期被首次诊断的疾病和神经 变性疾病，该方法包括对哺乳动物给用治疗有效量的本发明的结晶形 式。

附图说明

图1表示形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图形。

图2表示形式A的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)数据。

图3表示形式A的动态蒸气吸附(DVS)数据。

图4表示形式A的稳定的结晶多晶型物的XRPD图形，被称为形式I。

图5表示形式I的TGA和DSC数据。

图6表示形式I的DVS数据。

图7表示形式I的¹H NMR数据。

详细说明