[发明专利]用于治疗或预防卵巢癌的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及卵巢癌及其转移的治疗性和预防性治疗领域。更具体地， 本发明涉及包含与卵巢组织细胞相关的蛋白质或其免疫活性变体的至少一 部分的免疫原性多肽，以及编码所述多肽的核酸。所述多肽和核酸序列可 用于疫苗和药物组合物中用于卵巢癌及其转移的治疗性和预防性治疗。

背景技术

卵巢癌在女性最常见类型的癌症中居第八位。美国癌症学会估计在 2005年期间在美国将有约22,220个卵巢癌新病例被诊断。在女性中，卵巢 癌占全部癌症的约3％。因为许多卵巢癌不能在它们发育的早期检测到， 它们在致死性癌症中占不成比例的数目，导致女性生殖道癌症死亡的几乎 半数，比任何其它生殖器官癌症的死亡数都要高。年长的女性处于更高的 风险。超过半数的卵巢癌死亡发生在年龄介于55岁至74岁的女性中。大 约25％的卵巢癌死亡发生在年龄介于35岁至54岁的女性中。

对卵巢癌的主要治疗有外科手术、化疗和放射治疗。将这些治疗的组 合用于治疗卵巢癌。

外科手术是针对患有卵巢癌的女性最常用的初始治疗。通常，卵巢、 输卵管、子宫和子宫颈被切除。外科手术中的分期(以找出癌症是否已经 扩散)通常包括摘除淋巴结、收集来自隔膜和腹部其它器官的组织样本、 以及收集腹部液体。如果癌症已经扩散，外科医生通常会切除尽可能多的 癌症。这减少了随后将不得不通过化疗或放射治疗进行治疗的癌症的量。

化疗是利用药物杀死癌细胞。可以进行化疗以破坏外科手术后仍可能 残留在机体中的任何癌细胞，以控制肿瘤生长或减轻疾病的症状。大多数 用于治疗卵巢癌的药物是经静脉施用或通过导管直接施用于腹部。

放射治疗，也称放疗，包括使用高能射线杀死癌细胞。放射治疗仅在 治疗区域影响癌细胞。放射线可以来自器械；或者女性接受称做腹腔内治 疗的治疗，其中通过导管将放射性直接放入腹部。

确定特殊的疗程典型地是基于多种前兆参数和标记物(Fitzgibbons，et al.(2000)Arch.Pathol.Lab.Med.124：966-978；Hamilton and Piccart(2000) Ann.Oncol.11：647-663))，包括遗传诱因标记物BRCA-1和BRCA-2 (Robson(2000)J.Clin.Oncol.18：113sup-118sup)。

尽管许多卵巢癌患者得到了有效治疗，但目前的疗法全都可能诱导严 重的副作用，从而降低生活质量。此外，大约85％的已通过基于铂和紫杉 醇的化疗得到有效治疗(包括完全有效)的患者在治疗后的2年内复发。

新的治疗靶的鉴定是改善卵巢癌患者目前治疗所必需的。近来在分子 医学上的进展已提高了在肿瘤特异性细胞表面抗原方面的兴趣，所述抗原 可以用作各种免疫治疗策略或小分子策略的靶。

在免疫系统的各元件中，T淋巴细胞可能最善于识别和消除表达外源 性或与肿瘤相关的抗原的细胞。细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表达CD8细 胞表面标记并专门诱导靶细胞的裂解，它们经穿孔素/粒酶和/或Fas/Fas-L 途径与所述靶细胞反应。CTL的抗原的T细胞受体(TCR)结合靶细胞表面 的分子复合物，所述分子复合物通过衍生自经加工的外源性或与肿瘤相关 的抗原的小肽(8-11个)残基形成，其与主要组织相容性复合体(MHC)I类 分子结合。

另一主要T细胞亚群(辅助性T淋巴细胞(HTL或T辅助细胞))的特 征在于其表达CD4表面标记。T辅助细胞识别略大的肽(8-11个残基)，所 述肽也衍生自外源性或与肿瘤相关的抗原但仍属于MHC II类分子，其仅 由专职抗原呈递细胞(APC)例如B淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC) 表达。

通过APC上的肽/MHC复合物对天然CTL和HTL的TCR刺激的结果 是，CTL成熟为能够裂解表达对应的肽/MHC I类复合物的(肿瘤)细胞的 效应物杀伤细胞。通过使APC在刺激天然CTL方面更有效以及通过产生 刺激CTL的成熟和增殖的淋巴因子，HTL放大了CTL应答。T辅助细胞 的这种增强效应在发生免疫应答的次级淋巴器官，以及需要维持CTL应答 直至肿瘤细胞被消除的肿瘤部位均发生。因此，可以预测疫苗应当刺激肿 瘤反应性CTL和HTL以产生有效的抗肿瘤免疫性。