[发明专利]化合物

说明书

发明领域

本发明涉及具有多种治疗用途的新的化合物，更具体而言，本发明涉及特别适用于选择性雌激素受体调节(SERM)的对称三苯基化合物。

发明背景

雌激素是公知的细胞过程中的内分泌调节剂，参与生殖系统的发育和保持。雌激素也在许多非生殖组织(例如骨、肝脏)、心血管系统和中枢神经系统中显示了重要作用。最广泛接受的雌激素如何发挥其作用的假说是通过结合胞内类固醇激素受体。在将所述受体和结合的配体转入细胞核后，所述复合物结合DNA中的识别位点，允许某些基因的调节。另外，尽管很多工作仍为实验性的，现在日益明朗的是，雌激素通过膜起始的信号级联放大来介导其作用。Kousteni等，Journalof Clinical Investigation，(2003)，111，1651-1664，通过引用的方式将所述教导并入本文中。

某些物质具有以“组织选择性”方式显示其生物活性的能力。换言之，组织选择性允许在某些组织中作为雌激素激动剂，而在其它组织中起到雌激素拮抗剂的作用的功能性。术语“选择性雌激素受体调节剂”(SERM)已经赋予这些分子。SERM的实例包括他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。尚未完全理解这种组织选择性活性的分子基础。不限于任何具体学说，认为配体将雌激素受体置于不同的构象状态并允许在征募共活化剂和辅阻遏物蛋白质以及其它参与转录调节的重要蛋白质中的不同能力的能力是起作用的。参见，McDonnell，D.P.，The Molecular Pharmacology of SERMs，TrendsEndocrinol.Metab.1999，301-311，通过引用的方式将所述描述并入本文中。

历史上，认为雌激素通过单一雌激素受体(现在命名为雌激素受体α(ERα))表现其生物活性。然而，更近一些，发现了第二亚型的雌激素受体，命名为雌激素受体β(ERβ)。参见，Kuiper等，WO 97/09348以及Kuiper等，Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in RatProstate and Ovary，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，5925-5930页，通过引用的方式将所述亚型并入本文中。ERβ在人类中表达。参见，Mosselman等，ERβ：Identification and Characterization of a NovelHuman Estrogen Receptor，FEBR S Lett.，1996，49-53页，通过引用的方式将所述表达并入本文中。该第二亚型雌激素受体的发现显著提高了雌激素信号转导的生物复杂性，并且可能负责现在可获得的SERM的一些组织选择性作用。