[发明专利]鉴定、合成、优化和表征蛋白调节剂的化合物和方法

权利要求书

1.鉴定与第一化合物相比具有改进细胞特异性的化合物的方法， 所述第一化合物为蛋白质的抑制剂并调节相应的表型反应，包括：

a)测量用所述第一化合物处理过的测试细胞的表型反应的调节；

b)测量用所述第一化合物处理过的对照细胞的表型反应的调节

c)测量用受试化合物处理过的测试细胞的表型反应的调节；

d)测量用受试化合物处理过的对照细胞的表型反应的调节；

e)确定第一化合物的细胞特异性缺口和受试化合物的细胞特异 性缺口；

和f)如果所述受试化合物的细胞特异性缺口大于所述第一化合 物的细胞特异性缺口，则鉴定所述受试化合物具有改进的细胞特异性。

2.权利要求1的方法，其中细胞特异性缺口由所述对照细胞的 IC₅₀除以所述测试细胞的IC₅₀来确定。

3.鉴定与第一化合物相比具有改进的细胞特异性的化合物的方 法，所述第一化合物为蛋白质的活化剂并调节相应的表型反应，包括：

a)测量用所述第一化合物处理过的测试细胞的表型反应的调节；

b)测量用所述第一化合物处理过的对照细胞的表型反应的调节；

c)测量用受试化合物处理过的测试细胞的表型反应的调节；

d)测量用受试化合物处理过的对照细胞的表型反应的调节；

e)确定第一化合物的细胞特异性缺口和受试化合物的细胞特异 性缺口；

和f)如果所述受试化合物的细胞特异性缺口大于所述第一化合 物的细胞特异性缺口，则鉴定所述受试化合物具有改进的细胞特异性。

4.权利要求3的方法，其中所述细胞特异性缺口由所述测试细胞 的IC₅₀除以所述对照细胞的IC₅₀来确定。

5.改进第一化合物优化的方法，所述第一化合物为蛋白质的抑制 剂并调节相应的表型反应，包括：

a)测量所述第一化合物对测试细胞的表型反应的IC₅₀；

b)测量所述第一化合物对对照细胞的表型反应的IC₅₀；

c)测量具有与所述第一化合物相同骨架的受试化合物对所述测 试细胞的表型反应的IC₅₀；

d)测量所述受试化合物对所述对照细胞的表型反应的IC₅₀；

和e)如果所述测试化合物的细胞特异性缺口大于所述第一化合 物的细胞特异性缺口，则鉴定所述受试化合物为所述第一化合物的改 进。

6.权利要求5的方法，其中蛋白质是P210^{Bcr-Ab1-T315I}或p190^Bcr-Ab1， 其在相应的氨基酸位点包含相应苏氨酸到异亮氨酸的突变。

7.改进第一化合物优化的方法，所述第一化合物为蛋白质的活化 剂并调节相应的表型反应，包括：

a)测量所述第一化合物对测试细胞的表型反应的IC₅₀；

b)测量所述第一化合物对对照细胞的表型反应的IC₅₀；

c)测量具有与所述第一化合物相同骨架的受试化合物对所述测 试细胞的表型反应的IC₅₀；

d)测量所述受试化合物对所述对照细胞的表型反应的IC₅₀；

和e)如果所述测试化合物的细胞特异性缺口大于所述第一化合 物的细胞特异性缺口，则鉴定受试化合物为第一化合物的改进。

8.权利要求5-7中任一项的方法，其包括选择步骤(e)的优化化 合物并重复步骤(a)-(d)。

9.权利要求5-7中任一项的方法，其中所述蛋白质为 theramutein。

10.权利要求5-7中任一项的方法，其中所述受试化合物的IC₅₀高于所述第一化合物。