[发明专利]用于抑制细胞凋亡的化合物

说明书

本发明涉及起细胞凋亡抑制剂作用的化合物，以及它们的制备方 法和含有它们的药物组合物和其在医学中的用途。

背景技术

因细胞凋亡在多种生物系统包括正常细胞更新、免疫系统和胚胎 发育中的重要作用和其与不同疾病有联系，其为令人感兴趣的生物学 过程。不适当的细胞凋亡涉及很多人类病理学，包括神经变性性疾病， 例如阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病、局部缺血、自身免疫性疾病和多 种癌症(Reed J.C.，Trends Mol.Med.2001，7：314-319)。

多种凋亡刺激物，包括细胞表面死亡受体的激活、抗癌药物、辐 射、缺乏存活因子和局部缺血(在Strasser A.等，Annu.Rev.Biochem. 2000，69：217-245中综述)，诱导信号级联放大，它们都激活被称作胱 天蛋白酶的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶家族。这些蛋白酶执行凋亡过 程。

某些凋亡信号激活用胱天蛋白酶-9作为其起始子的线粒体介导的 途径或固有的途径。称作凋亡体的大分子复合物的形成是该途径的关 键事件。

凋亡体是全酶多蛋白复合物，其由细胞色素c激活的Apaf-1(凋亡 蛋白酶的激活因子)、dATP和胱天蛋白酶原-9(Li P.等，Cell 1997，91： 479-489；Acehan D等，Mol.Cell 2002，9：423-432；Rodriguez J.等， Genes Dev.1999，13：3179-3184；Srinivasula S.M.等，Mol.Cell 1998， 1：949-957)形成。在该大分子复合物中，与胱天蛋白酶-9相关的凋亡 体被激活，然后继而激活效应物胱天蛋白酶。为了鉴别能改善与疾病 相关的细胞凋亡的分子，药物研发的最初目标为胱天蛋白酶的活性， 并由此寻找特异性酶激活剂或抑制剂(Scott C.W.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.2003，304：433-440；Garcia-Calvo M，J.Biol.Chem.1998，273： 32608-32613)，而不是上游激活级联/途径中的调节子。

然而，胱天蛋白酶活化上游蛋白质-蛋白质的相互作用也是干涉细 胞凋亡途径调节子发展的相关点。具体而言，最近的资料提议，将凋 亡体的形成作为凋亡调节子进展的感兴趣的目标。

因此，存在发现抑制凋亡体介导的激活细胞凋亡的分子的重要 性。

发明说明

本发明的一方面涉及提供通式I的新化合物、其立体异构体和其 混合物、其多晶型和其混合物和其药学上可接受的溶剂化物和加成 盐，

其中：

R1代表(C₁-C₅)烷基、(C₂-C₅)烯基、-(CH₂)_1-3-NHCO-(C₁-C₃)烷 基、-(CH₂)_1-3-CONRaRb、-(CH₂)_0-3-(3-6)Cy、 -(CH₂)_0-3-(5-6)Hetcy、-(CH₂)_1-3-苯基、-(CH₂)_1-3-(1-萘基)、-(CH₂)_1-3-(2- 萘基)、-(CH₂)_1-3-(5-10)Hetar、-(CH₂)₂-CH(苯基)₂、-(CH₂)₂-CH(苯 基)[(5-6)Hetar]或-(CH₂)₂-CH[(5-6)Hetar]₂；