[发明专利]预防或治疗肝损伤的肽及其衍生物及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及丙型肝炎病毒免疫原性肽及其衍生物用于预防或治疗肝损伤的应用，尤其涉及该肽或其衍生物在预防或治疗免疫性肝损伤和肝毒性化学物质引起的肝损伤中的应用，以及其在预防或治疗丙型肝炎中的应用。本发明还涉及含有该肽或其衍生物的药物组合物、制备方法以及编码该肽的多核苷酸。

背景技术

病毒性肝炎是危害人类健康的一类重症疾病，其病原体是一类结构各异的嗜肝性病毒。迄今为止，已经发现的肝炎病毒共有7个类型，它们分别是HAV、HBV、HCV、HDV、HEV和可能的TTV及HGV。其中，丙型肝炎病毒(HCV)是引起丙型肝炎的病原体。丙型肝炎最初曾被称为由输血引起的非甲非乙型肝炎，但以后的研究证明，丙型肝炎病毒不仅由输血方式传播，而其它方式如消化道、性接触等，均可导致其传播。目前，全世界大约有超过1亿的感染者，其中大约50％-90％的患者病程转为慢性，在这些慢性感染中，分别为8-46％和11-19％发展为肝硬化和肝细胞性肝癌。

HCV是属于黄病毒科的RNA病毒。研究(如可参见Choo等，Science 244：359-362(1989)；Choo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：2451-2455(1991)；Han等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1711-1715(1991))表明，HCV的基因组为一约9.4kb的单链正链RNA，并具有一个几乎跨越整个基因组的开放阅读框(ORF)。该ORF编码3011个或3010个氨基酸的病毒聚蛋白前体。HCV基因组编码的蛋白质有核壳核心蛋白(C)、两个包膜糖蛋白(E1和E2)并有5个非结构蛋白质(NS1～NS5)区域。其中，在丙型肝炎病毒E2区的高变区1(HVR1区)内含有重要的中和性抗原表位，能诱导宿主产生中和性抗体(如可参见，Shirai等，J.Immunol，162：568-576(1999))。然而，在免疫选择作用下，HVR1区的基因会产生高度变异，从而使HCV可能逃避机体的免疫识别。这可能也是HCV导致慢性肝炎的主要原因。

目前，对于HCV致病机制尚不清楚，临床上还没有确实有效的治疗方法和疫苗来防止其进一步传播。现在临床上常使用干扰素(IFN)，通过活化RNaseL来降解病毒RNA，但其长期有效率仅为20％左右。Manns等(The Lancet，358：958-965(2001))通过使用PEG化的干扰素和利巴伟林来联合治疗丙型肝炎。然而这种改进疗法仅仅对2型和3型病毒株感染的病人特别有效，而对于1a、1b和4基因型病毒株感染的病人的效果却很有限。为此，人们已经积极尝试各种手段来研制和开发降低HCV感染率的疫苗以及治疗肝炎的药物。

通过对HCV基因组的研究，人们发现了大量针对HCV的免疫原性肽，能诱导机体产生针对HCV的免疫应答。例如，Chisari等的US5709995A披露了一系列肽，其能够诱导产生HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。WO2003/097677A公开了具有强烈产生免疫反应能力的HCV抗原肽及其组合物。本发明人的CN1194986C和CN1216075C也披露了一系列能够诱导抗体产生的HCV免疫原性肽。尽管早期曾经认为，HCV和某些病毒(如乙肝病毒、EB病毒等)一样是通过病毒致细胞病变而造成肝损伤的，然而研究表明，针对HCV的免疫反应却是引起肝脏损伤的主要原因。尤其是在慢性HCV患者中，淋巴细胞(尤其是细胞毒T淋巴细胞)非但不能完全有效地清除HCV，反而在清除HCV感染的肝细胞的过程中会造成肝细胞的免疫性损伤，引起肝细胞调亡，由此甚至可以导致肝硬化和肝细胞性肝癌(例如可参见，Nelson等，J.Immunol.，158：1473-1481(1997)；Wong等，J.Immunol.，160：1479-1488(1998)；Ruggieri等，Virology，229：68-76(1997))。因此，HCV免疫原性肽作为疫苗引发针对HCV的免疫反应可能会导致免疫性肝损伤。这样的机制为利用针对HCV的免疫原性肽开发实际可用于丙型肝炎(尤其是慢性丙型肝炎)的预防疫苗或治疗药物带来了极大的困难。