[发明专利]亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐、其结晶及无定形物

说明书

技术领域

本发明涉及作为胃酸分泌抑制剂有用的亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐及它们的结晶、及无定形物(amorphous form)。另外，本发明还涉及亚磺酰基苯并咪唑化合物的游离体的结晶及无定形物。 

背景技术

一般认为，胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡的发生是由于酸、胃蛋白酶等攻击因子、和粘液、血流等防御因子的平衡被破坏，引起自溶的结果。 

消化性溃疡原则上进行内科治疗，尝试了多种药物疗法。特别是，最近开发了一种药物，该药物可特异性地阻碍存在于胃壁细胞、掌管胃酸分泌最终过程的酶即H+，K+-ATPase、抑制酸分泌，结果可防止自溶，例如有奥美拉唑、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，并应用于临床。 

虽然上述药剂也具有优异的治疗效果，但人们进一步谋求一种富有更强的胃酸分泌抑制作用的持续性、安全性更好、具有适度的物理化学稳定性的药剂。 

在提出本申请之前，尚未公开以下内容，即2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(以下也称为化合物(1)。)显示优异的胃酸分泌抑制作用(特别是富有胃酸分泌抑制作用持续性、能够将胃内pH长期维持在较高水平的作用)，特别是，作为反流性食管炎、症状性反流性食管炎、胃溃疡或十二指肠溃疡的治疗或预防剂有用。 

所以，也未公开2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂 环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的盐及其结晶的形态。 

另外，专利文献1或2中记载了与本发明特别相关的化合物，但上述专利文献记载的具体化合物和本申请的具体化合物的化学结构不同。 

专利文献1：国际公开第91/19712号说明书 

专利文献2：特开昭59-181277号公报 

发明内容

作为医药品有用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原药的纯度、制剂的处方等产生较大影响，因此，在医药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐·晶形·无定形物作为医药品是最好的。即，由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐·晶形·无定形物，要求对各化合物实际进行多种研究。 

因此，本发明的目的在于提供化合物(1)的各种盐及它们的结晶及其无定形物。另外，本发明的目的还在于提供化合物(1)的结晶及无定形物。 

本发明人等对化合物(1)的各种盐、结晶进行合成、分离，掌握其物性和形态，进行各种研究，结果发现了具有良好物性的原药用或作为用于制造原药的制造中间体的化合物(1)的盐和结晶，从而完成了本发明。 

即，本发明涉及以下[1]～[63]。 

2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的盐，所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、锂盐、钙盐或锌盐。 

[1-2]2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基] -1H-苯并咪唑的盐，所述盐选自钾盐、镁盐、锂盐、钙盐或锌盐。 

如[1]所述的盐，所述盐为钠盐。 

如[2]所述的盐的结晶(钠盐的A型结晶)，在¹³C固体NMR光谱中，于化学位移(±0.5ppm)16.7ppm处具有峰。 

如[3]所述的结晶，在¹³C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)62.8ppm处还具有峰。 

如[4]所述的结晶，在¹³C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)32.5、53.3、120.6、122.7、149.8及157.2ppm处还具有峰。 

如[2]所述的盐的结晶(钠盐的A型结晶)，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm^-1)827、1021及1295cm^-1处具有吸收峰。 

如[6]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm^-1)739及1099cm^-1处还具有吸收峰。