[发明专利]器官保存和/或灌注

说明书

发明领域

本发明涉及移植用器官特别是心脏的保存、灌注、和/或再灌注的 溶液。该溶液包含蛋白激酶C ε(PKC ε)的肽抑制剂。

发明背景

成功的器官移植经常受到缺血/再灌注损伤的限制。分离的人类心 脏被剥夺氧气超过四小时逐渐地失去活力并且经常不能在接受者宿主 中存活。其它器官例如肾脏、肝脏、胰脏、和肺也在移植之前从它们 的宿主取出时经历组织和细胞损害。这种损害是由于缺氧的状况和缺 少正常递送生理学浓度的氧气和养分并且除去由器官的细胞产生的毒 性化合物的循环。在从它们的宿主切除之后立即进行器官的移植时， 成功率较高。

最近的发展已经增加了器官移植和器官手术例如冠状动脉旁路手 术成功的比例。第一个原因在于器官保存和器官灌流溶液。第二个原 因在于用于为器官递送器官灌流溶液的方法和装置的改善。

短期的心肌保存目前在心脏停搏之后通过冷藏来提供。然而，各 种方法存在有使用的溶液组成、保存温度和给药方案方面的区别。已 经开发了用于停搏和保存心脏的不同溶液，用于在心脏手术中保护心 肌。这些溶液的实例包括Krebs-Henseleit溶液、UW溶液、St.Thomas II溶液、Collins溶液和Stanford溶液。(参见例如，美国专利 4,798,824和4,938,961；Southard和Belzer，Ann.Rev.Med. 46：235-247(1995)；和Donnelly和Djuric，Am.J.Hosp.Pharm. 48：2444-2460(1991))。尽管如此，由于移植的器官在取出的时间与在 接受者中恢复血流的时间之间状况的恶化，仍存在有器官排斥。

在例如移植过程中，恢复血流是处理经历长时间缺血的器官的主 要任务。然而，血流的再灌注诱导内皮和肌细胞损伤，引起器官机能 障碍(Buerke等人，Am J Physiol 266：H128-136，1994；Lucchesi 和Mullane，Ann Rev Pharmacol Toxicol 26：2011-2024，1986；和 Lucchesi等人，J Mol Cell Cardiol 21：1241-1251，1989)。与再 灌注损伤有关的顺序事件是由内皮机能障碍引发的，内皮机能障碍的 特征在于在再灌注后的前2.5-5分钟内基底内皮细胞释放一氧化氮 (NO)的减少(Tsao和Lefer，Am J Phyiol 259：H1660-1666，1990)。 内皮来源的NO的减少与内皮和多形核(PMN)白细胞的细胞膜上粘着分 子向上调节有关(Ma等人，Circ Res 72：403-412，1993；和Weyrich 等人，J Leuko Biol 57：45-55，1995)。这一事件促进PMN/内皮的 相互作用，其在再灌注后10到20分钟发生，并且随后在再灌注30 分钟后观察到PMN渗透到心肌中(Lefer和Hayward，在The Role of Nitric Oxide in Ischemia-Reperfusion：Contemporary Cardiology 中，Loscalzo等人，(Eds.)，Humana Press，Totowa，NJ，pp.357-380， 2000；Lefer和Lefer，Cardiovasc Res 32：743-751，1996；Tsao 等人，Circulation 82：1402-1412，1990；和Weyrich等人，J Leuko Biol 57：45-55，1995)。