[发明专利]作为钙通道阻断剂的二苯衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的合成化合物家族及其在治疗认知性或神经退行性疾病、病症或疾病状态中的用途。

发明背景

钙Ca²⁺浓度且特别是钙Ca²⁺浓度在不同细胞亚室中的波动似乎是通用的信号传导系统，因此调节从收缩到基因表达直至细胞死亡的大部分的细胞功能。

钙离子在细胞的生理平衡中是最重要的元素之一，不仅作为神经递质，还作为第二信使。为了控制细胞内和细胞外的钙水平，用不同类型的钙通道提供钙水平。这些通道控制钙通过其所在的细胞膜的内流，且这些通道能够通过电压改变或通过配体而被调节。电压依赖性Ca²⁺通道(VDCC)是钙通道中的重要类型，其在具有电生理活性的细胞中数量众多，所述具有电生理活性的细胞例如神经细胞和肌肉纤维细胞。它们由不同组的基因编码的五种亚基组成，这五种亚基被指定为α₁(通道形成亚基)、α₂δ、β、γ。该复合物被提供有用于N-糖基化和AMP-依赖性蛋白激酶磷酸化的若干位点。当钙进入细胞质时，其能够结合不同的调节蛋白以引起不同的步骤次序，从而导致不同生理变化。钙信号传导途径具有多种重要功能，例如神经冲动传递、肌肉收缩、激素分泌以及血管的收缩/舒张。

然而，未控制的钙水平能够导致不同的负效应，例如神经元兴奋性毒性和其它形式的细胞死亡(Mechanisms of calcium-related cell death(钙相关的细胞死亡的机理)，Orrenius et al.，Adv Neurol.1996；7l：137-49)。兴奋性毒性是神经递质的过度释放而破坏CNS细胞(Inciting excitotoxiccytocide among central neurons(中枢神经元中引起兴奋性毒性的杀细胞剂)，Olney J.W.，Adv Exp Med Biol.1986；203：631-45)并通常归因于谷氨酸盐。谷氨酸盐的过多突触释放能够导致Ca²⁺体内稳态的失调。谷氨酸盐活化突触后的促离子型受体，例如NMDA或AMPA，该受体打开其相关的离子通道以允许Ca²⁺和其它离子内流。虽然似乎没有完全肯定地确定Ca²⁺调节兴奋性毒性的准确机理，但一些作者已经推测在突触处的Ca²⁺内流的关键点下游的独特信号传导级联被活化后发生兴奋性毒性(Molecular mechanism of calcium-dependent neurodegeneration inexcitotoxicity(在兴奋性毒性中钙依赖性的神经退行的分子机理)，Arundine M.and Tymianski M.，Cell Calcium；2003；34(4-5)：325-327)。

很多证据表明兴奋性毒性可能在某些神经病理事件中起作用，所述神经病理事件例如在卒中和局部缺血中的神经元死亡，以及其也可能在神经退行性疾病中起作用，例如亨廷顿病(HD)、帕金森病(PD)或阿尔茨海默病(AD)(The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease：implications for therapy(在神经退行性疾病中兴奋性毒性的作用：对治疗的意义)，DobleA.，Pharmacol Ther.1999；81(3)：163-221；Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer′sdisease(阿尔茨海默病中谷氨酸盐介导的兴奋性毒性和神经退行性)，Hynd MR，Scott HL，Dodd PR.，Neurochem.Int.2004；45(5)：583-95)。在老化过程中，在脑中VDCC的数量和结构发生变化，并且这些变化与细胞的若干发展功能紧密关联。因此，随着年龄的增长，VDCC会参与增加CNS细胞对兴奋性毒性的易感性(Decreased G-Protein-Mediated Regulation andShift in Calcium Channel Types with Age in Hippocampal Cultures(随着海马培养物的老化而降低G蛋白介导的调节和钙通道类型的变化)，Landfield et al.，J.Neurosci.，1999；19(19)：8674-8684)。