[发明专利]eIF-5A在杀死多发性骨髓瘤细胞上的用途

说明书

[0002]相关申请

[0003]本申请要求在2005年12月13日提交的美国临时申请60/749,604和在2006年4月27日提交的美国临时申请60/795,168的优先权，这两件美国临时申请都整体引入本文作为参考。

[0004]技术领域

[0005]本发明涉及凋亡特异性真核起始因子(eucaryotic initiationfactor)(“eIF-5A”)和编码的多核苷酸相同杀死多发性骨髓瘤细胞以及其它癌细胞的相同用途。本发明涉及凋亡特异性eIF-5A或被称为“凋亡特异性eIF-5A”或“eIF-5A1”以及eIF-5A2异构体在抑制多发性骨髓瘤、杀死多发性骨髓瘤细胞和抑制和/或杀死其它癌细胞生长上的用途。

[0006]背景技术

[0007]凋亡是遗传学编程的细胞事件，它的特征在于明确的形态学特点，如细胞皱缩，染色质浓缩，细胞核断裂，以及细胞膜起泡。Kerr等(1972)Br.J.Cancer，26，239-257；Wyllie等(1980)Int.Rev.Cytol.，68，251-306。它在正常的组织发育和体内稳态中发挥重要作用，并且，凋亡程序的缺陷被认为导致了从神经变性和自身免疫性疾病到肿瘤的多种人类疾病。Thompson(1995)Science，267，1456-1462；Mullauer等(2001)Mutat.Res，488，211-231。尽管已充分表征了凋亡细胞的形态学特征，调节这一过程的分子途径才刚刚开始阐明。

[0008]与凋亡相关的另一种关键的蛋白，是由肿瘤阻抑基因p53编码的蛋白。该蛋白是能调节细胞生长的转移到录因子，并且诱导受到损伤和遗传学上不稳定的细胞的凋亡，一般认为是通过上调Bax进行的。Bold等(1997)Surgical Oracology，6，133-142；Ronen等，1996；Schuler & Green(2001)Biochem.Soc.Tra71s.，29，684-688；Ryan等(2001)Curr.Opin.CellBiol.，13，332-337；等(2001)Biochem.Biophys.Acta，1551，F1-F37。

[0009]凋亡途径的改变，被认为在包括癌症的多种疾病过程中发挥关键作用。Wyllie等(1980)Int.Rev.Cytol.，68，251-306；Thompson(1995)Science，267，1456-1462；Sen & D′Incalci(1992)FEBS Letters，307，122-127；McDonnell等(1995)Seminars in Cancer and Biology，6，53-60。对癌症发生和进展的研究，传统上一直集中在细胞增殖方面。不过，凋亡在肿瘤发生中的重要作用最近业已明确。实际上，对凋亡的了解，大多是利用肿瘤模型获得的，因为在肿瘤细胞中凋亡的控制总是以某种方式改变的。Bold等(1997)Surgical Oncology，6，133-142。

[0010]细胞因子也参与了凋亡途径。生物系统的调节需要细胞间相互作用，而细胞间交互作用通常涉及到许多种细胞因子。许多种类的细胞在响应多种刺激时都产生细胞因子，它是介导因子(mediators)。细胞因子是多效性分子，它可对多种不同细胞产生多种不同的作用，尤其在调节免疫反应及造血细胞增殖和分化中起重要作用。根据细胞因子具体种类、相对浓度和其它介导因子的存在与否，细胞因子对靶细胞的作用可以促进细胞存活、增殖、活化、分化或凋亡。