[发明专利]局部给药的精氨酸杂聚体

说明书

发明领域

本申请要求享受2005年12月30日提出的序号为60/755,203的 美国临时申请的优先权，并且通过参考将该完整临时申请全部并入。

本发明涉及具有已改良的渗透哺乳动物皮肤能力并为皮肤的健康 和外观提供有益效果的精氨酸杂聚体。

发明背景

L-精氨酸是一种天然存在的氨基酸，在人体中起着许多基本作用。 这些作用之一是作为一氧化氮合成酶(NOS)的一种底物。在人体中通常 情况下，一氧化氮(NO)的半衰期只有3-5秒，这是由于形成高铁血红 蛋白时它被氧合血红蛋白快速灭活。环GMP是NO的一种下游产物并控 制着NO的大部分的生物效应，而一氧化氮合成酶(NOS)家族的酶控制 着NO的生产。NOS的三种主要类型：1)诱导型(iNOS)；2)神经元型 (nNOS)；和3)内皮细胞型(eNOS)，都在皮肤中被发现。全部这三种亚 型需要氧和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作为底物。不对称的二 甲基L-精氨酸(ADMA)是NOS家族的一种基础抑制剂，并且在高血压、 高胆固醇血症和与血管舒张功能受损相关的其他疾病的病例中发现这 种物质的水平提高。提高L-精氨酸的浓度已显示出克服了ADMA的抑 制作用，且不会导致NO生产的增加。

已知NO在皮肤生理中起重要作用，对微血管和血液流动，屏障功 能的维持，炎症皮肤状况如牛皮癣，对紫外光的反应和伤口愈合有影 响。增加的组织NO浓度刺激了局部血管舒张和血管生成。然而，NO 是自由扩散的，所以难以维持在皮肤中的有效浓度。一种可选策略是 提高精氨酸的浓度以增加用于NO生产的NOS的底物量。然而，精氨酸 自身的皮肤渗透性非常差。在其他组织中对该问题的一种解决方法是 将L-精氨酸连接成长度为从7到15个单位的低聚物(寡精氨酸)。这 些化合物能有效地渗透皮肤并增加NO浓度，并且已经显示能运输共价 结合剂穿过细胞质膜(包含L-精氨酸低聚物的化妆制剂，WO 03/072039 A2)。然而，不清楚这些益处是否是由于寡精氨酸相对独特的运输性质 导致的。

在皮肤中血管生成的一个重要具体例子是维持健康的毛囊。在毛 囊生命周期期间，血管生成主要由促和抗血管生成因子之间的平衡来 控制的。毛发生长初期阶段已显示出特别依赖促血管生成因子以刺激 增加血流，这是毛囊增加营养需求所必要(包含L-精氨酸低聚物的化 妆制剂，WO 03/072039A2)。

这里描述的发明涉及一种给皮肤提供治疗或美容益处的策略，通 过局部使用化学连接在第二种(非-寡精氨酸)化合物上的精氨酸，通过 增加溶解性和穿过皮肤的流量的组合以增加精氨酸的跨上皮转运。本 发明的精氨酸杂聚体还能给皮肤提供精氨酸相关性能之外的其他补充 的或有利的性能。

发明概述

本发明为给皮肤提供治疗或美容的益处提供了一个策略，就是通 过局部应用精氨酸杂聚体。精氨酸杂聚体是一个单独的精氨酸分子化 学连接在第二种(非-寡精氨酸)化合物上，通过增加溶解性和穿过皮肤 的流量的一种或多种以增加精氨酸杂聚体的跨上皮转运。精氨酸杂聚 体的通用结构由分子式I给出：

分子式I

I

A-R

其中A是一个有游离胍基的单独的精氨酸分子，且R是一个不是 精氨酸或寡精氨酸的有机分子的第二种化合物。精氨酸分子可以通过 它的羧基或氨基连接到第二种化合物上，且该精氨酸的胍基保持游离。 精氨酸杂聚体可以有大于单独的精氨酸单体的穿过皮肤的流量。

本发明的精氨酸杂聚体的第二种化合物能给皮肤增加精氨酸相关 性能之外的其他补充的或有利的性能。更具体地，杂聚体的第二种化 合物能提供其他好处如，抗氧化能力、血管生成增加、粉刺症状减轻、 腺体分泌物减少、老化的影响减少、或皱纹减少。本发明具体实施方 式的一个例子是精氨酸与维生素E由一个酯键连接。并且，相对于低 聚物的策略，这些精氨酸杂聚体提供了显著的安全性并且花费少。

发明的另一个具体实施方式提供了给皮肤提供有益效果的一种方 法，包括局部使用含有分子式I的精氨酸杂聚体的组合物。有益效果 可以包括，但不限于，减少或防止阳光造成的损伤，提供抗氧化活性， 减少细纹和皱纹在皮肤上出现，减少腺体分泌，减少老化的影响，治 疗粉刺并诱导毛囊中的血管生成。

附图的简要说明

图1.表明来自维生素C且R是氢或被Boc保护的精氨酸的精 氨酸杂聚体形成的图。