[发明专利]3－芳基取代的喹唑啉酮及其用途

说明书

相关申请

本申请要求2005年12月22日提交的美国临时申请60/753,801和 2006年7月27日提交的美国临时申请60/833,855的优先权，所述文献 全文并入本文作为参考。

发明背景

许多用于治疗疾病的药物是以疾病细胞和正常细胞间的普遍差异 作为靶标。例如，用于治疗卵巢癌和乳腺癌并抑制微管功能的紫杉醇， 被认为基于肿瘤细胞相对正常细胞更高的增殖率而显示对肿瘤细胞的 特异性(Miller和Ojima，Chem.Rec.1:195-211，2002)。然而，尽管这 是一致的观点，但是紫杉醇的体外活性在不同肿瘤细胞系间差别很大 (Weinstein等人，Science 275:343-349，1997)，表明遗传因子可以调节 肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性，并且肿瘤细胞的反应性不是简单的决定 于其增殖率。

分子靶向治疗代表了抗癌药物开发的一种有前途的新方法 (Shawver等人，Cancer Cell 1:117-23，2002)。利用这个方法，设计 小分子用于直接抑制特定肿瘤细胞类型中突变或者过表达的癌蛋白。 通过靶向于肿瘤细胞内发现的特定分子缺陷，这种方法最终可以产生 适于特定治疗各种肿瘤遗传组成的方法。近来成功的两个分子靶向抗 癌治疗剂的例子是格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼)，一种在费 城染色体阳性慢性髓性白血病中发现的断裂点簇集区-abelsen激酶 (BCR-ABL)癌蛋白的抑制剂(Capdeville等人，Nat Rev DrugDiscov 1: 493-502，2002)，和赫赛汀(Herceptin)(曲妥单抗)，一种靶向在转移 性乳腺癌中发现的HER2/NEU癌蛋白的单克隆抗体(Mokbel和 Hassanally，Curr Med Res Opin 17:51-9，2001)。

一种互补的策略涉及寻找基因型选择性的抗肿瘤试剂，所述试剂 只有在特定癌蛋白存在或者特定肿瘤抑制物缺失的条件下对肿瘤细胞 才是致死性的。这种基因型选择性化合物可以直接靶向癌蛋白，或者 它们可以靶向其他参与癌蛋白相联信号网络的关键蛋白。已报道的显 示合成致死性的化合物包括(i)雷帕霉素类似物CCI-779在缺少PTEN 的骨髓瘤细胞中(Shi等人，Cancer Res 62:5027-34，2002)，(ii)格 列卫在BCR-ABL-转化细胞中(Druker等人，Nat Med 2:561-6，1996)， 和(iii)大量未充分表征的化合物(Stockwell等人，Chem Biol 6:71-83， 1999；Torrance等人，Nat Biotechnol 19:940-5，2001)。

尽管有上述研究，仍然非常需要开发和/或鉴定能够选择性靶向肿 瘤细胞的化合物。

发明简述

已经鉴定了许多在需要治疗或预防的个体如人中可用于治疗或预 防癌(特征在于特别是作为BRAF、HRAS、NRAS或KRAS突变结果的 Ras途径活化的肿瘤或白血病)化合物/试剂/药物。此处使用的术语“试 剂”和“药物”可以互换使用；它们可以是化合物或者分子。

在一个实施方案中，本发明提供了由结构式(I)表示的化合物：

或其可药用盐，其中：

R_a为卤素，被取代或未被取代的烷基，被取代或未被取代的烯基， 被取代或未被取代的炔基，被取代或未被取代的芳基-O-，被取代或未 被取代的烷基-O-，被取代或未被取代的烯基-O-或被取代或未被取代的 炔基-O-，其中烷基，烯基和炔基任选地被NR、O或S(O)_n间断；

每个R₂独立地选自卤素，被取代或未被取代的烷基，被取代或未 被取代的芳基，被取代或未被取代的非芳香杂环，-CN，-COOR’， -CON(R)₂，-NRC(O)R，-SO₂N(R)₂，-N(R)₂，-NO₂，-OH和-OR’；