[发明专利]用作神经递质分泌抑制剂和肌肉松弛诱导物的合成肽

说明书

[0001]本申请要求2005年12月23日申请的美国临时专利申请 号60/753,607的优先权，该临时专利申请通过引用结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明描述了涉及阻断神经递质分泌并诱导肌肉松弛的 合成肽的材料和方法，以及所述肽作为神经递质分泌和肌肉收缩的抑 制剂和作为肌肉松弛诱导物的用途。

发明背景

[0003]皱纹和细条纹是衰老的征兆。在想尽可能保持皮肤年轻化 的产品中，抗皱霜占了相当大的比例。多年以来，人们一直通过保湿 皮肤、改善皮肤再生、防止弹性纤维变性或促进胶原合成来治疗皱纹 和细条纹。

[0004]在使人体皮肤变得平滑的化妆品治疗类别中，瑞斯蕾恩 (Restylane)和玻丽朗(Perlane)(Q-Med，Uppsala，Sweden)均为遗传工程 透明质酸衍生物，可用作一种胶原补充剂。胶原是机体最丰富的蛋白， 是一种使皮肤坚韧耐久的弹性聚合物。随着人的衰老，真皮或较深的 皮肤层失去胶原，皮肤变得更易起皱纹和僵硬。视黄酸(维生素A)是 一种有效的皮肤用非注射治疗剂，经常用于药物疗法以及非处方乳膏 剂和洗剂。

[0005]在化妆品市场上有许许多多抗衰老和抗皱乳膏剂用于短 期改善皮肤，但经常仅治疗了皮肤的最外层，即表皮。胶原腺体位于 真皮内，所以不受这些乳膏剂的影响。为避免此问题，可采用替代疗 法。DHEA(脱氢表雄甾酮)是一种由人肾上腺分泌的产物，其血清浓 度随着年龄的增长而下降。DHEA由于转变为雄激素和雌激素而具有 间接的内分泌和胞内分泌作用。透皮给予类固醇激素前体孕烯醇酮、 DHEA以及天然激素孕酮具有某些重要优势。近些年，已售卖出大量 含有这些活性成分的产品。用于转运DHEA和孕酮通过皮肤的极佳组 合物为水包油乳剂，其中含有皮肤脂肪组织的某些组分以及合适的渗 透增强剂，并采用了脂质体和纳米球。

[0006]某些神经递质如乙酰胆碱的分泌是面部肌肉收缩所必需 的，抑制这些神经递质是目前大部分针对表情纹的化妆品配方的基 础。真核细胞中区室之间的蛋白质分泌和运输由运载囊泡介导，运载 囊泡由一个细胞器萌发，再与另一个细胞器融合。该转运部分地由 SNARE蛋白介导，SNARE蛋白包括保守的膜结合蛋白如VAMP家族、 突触融合蛋白(syntaxin)和SNAP-25家族，它们能介导膜的融合。

[0007]例如，在响应Ca²⁺流入的突触传递中，含有神经递质的突 触囊泡与突触前膜融合，并将其内容物释放到突触间隙中。类似地， 在神经肌肉接头处，Ca²⁺刺激含有乙酰胆碱的突触前囊泡的胞吐作用， 乙酰胆碱被释放到突触间隙中。SNARE蛋白，例如VAMP、突触融 合蛋白和SNAP25，参与这些囊泡的胞吐作用，这些囊泡含有不同的 神经递质，例如儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺)、乙酰 胆碱、5-羟色胺和/或肽神经递质，例如脑啡肽。

[0008]乙酰胆碱是一种非常重要的神经递质。乙酰胆碱的释放对 肌肉收缩很重要。乙酰胆碱还可能涉及伤害性感受和化学敏感性。抑 制乙酰胆碱释放可以是一种用于防止那些导致面部表情纹增加的肌 肉收缩的方法。

[0009]目前，大部分针对面部表情纹的化妆品配方都是基于对面 部肌肉收缩必需的乙酰胆碱分泌的抑制，其中，肉毒杆菌毒素是抵御 表情纹的最常用分子，主要用于眉毛之间、眼睛周围和额头上的皱纹。 尽管已发现大部分肉毒杆菌毒素对人用是安全的，但通过肌内注射给 予这些物质仍是一种不方便的给药方法，有免疫原性，还可能会有某 些副作用。

[0010]在临床试验中关于肉毒杆菌毒素A(BOTOX)最常报告 的不利事件是吞咽困难(19％)、上呼吸道感染(12％)、脖子疼(11％)和 头痛(11％)。在将BOTOX给予患有外周运动神经疾病(例如肌萎缩性 侧索硬化、运动神经病)或神经肌肉接头障碍(例如重症肌无力)的个体 时要特别小心。此外，不能排除这些毒素可长期储存在中枢神经系统 中。在所有情况下，肉毒杆菌毒素都是高度免疫原性的。

[0011]最近，为避免肌内注射毒素，已披露了透皮肉毒杆菌毒素 组合物和给药方法(美国专利公布号20050074461、美国专利公布号 20050175636)。然而，在皮肤上存在毒素可能是危险的，原因是有可 能接触到口、鼻咽部位和消化道。