[发明专利]H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合

说明书

技术领域

本发明涉及医药组合物，其包含治疗组合，此组合包含:一种或多种H₃拮抗剂/反相激动剂；一种或多种食欲抑制剂，选自CB₁拮抗剂/反相激动剂、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)；及任选地一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂。本发明还涉及药物与试剂盒，其包含本发明的医药组合物，及使用本发明的医药组合物治疗肥胖、肥胖相关病症及糖尿病的方法。

背景技术

组胺受体H₁、H₂、H₃及H₄已通过其药理学行为作特征鉴定。H₁受体为介导通过常用抗组胺类所拮抗的响应的受体。H₁受体存在于例如人类及其它哺乳动物的回肠、皮肤及支气管平滑肌中。最显著的H₂受体所介导的响应为哺乳动物中胃酸的分泌，及在经分离的哺乳动物前心房中的变时性作用。H₄受体主要于嗜酸性细胞和肥大细胞上表达，且已被证实涉及两种细胞类型的趋化性。

在外周部中，H₃受体部位被发现于交感神经上，其于此处调制交感神经传递，并使在交感神经系统控制下的多种末端器官响应变小。具体地说，经由组胺的H₃受体活化作用，使去甲肾上腺素流出量对脉管的电阻与电容变小，而造成血管扩张。此外，在啮齿动物中，末梢H₃受体被表达于褐色脂肪组织中，这表明其可能涉及生热作用调节。

H₃受体还存在于CNS中。H₃受体表达在人类与动物脑部的大脑皮质、海马构造、下丘脑及其它部分中被发现。H₃受体表达于组胺能神经元上，其于此处作为自身受体，且表达于涉及其它神经递质系统的神经元上，其于此处作为异源受体。在两种情况中，H₃受体活化作用会造成神经递质释出的突触前抑制。再组胺能神经元的特定情况中，H₃受体与丘脑下部组胺张力的调节有关联，其依次与人类脑部中的睡眠、进食及认知过程的调制有关联(参阅，例如Leurs等人，NatureReviews，Drug Discovery，4，(2005)，107)。

还已知且已被描述于文献中的是，组胺涉及人类脑部中认知与记忆过程的调节(参阅，例如Life Sciences(生命科学)，72，(2002)，409-414)。因此，组胺能脑部功能经过中枢H₃受体的间接调制，可作为调制这些过程的一种方式。H₃受体配位体的不同种类已被描述，且其对于神经病与精神病学疾病的用途已被指出(参阅，例如美国专利公开No.20040224953、国际公开WO2004089373、国际公开WO2004101546)。H₃受体拮抗剂可用于治疗各种神经精神病学症状，其中认知力不足为该疾病的一个组成部分，明确地为ADHD、精神分裂症及阿尔海默氏病。

咪唑H₃受体拮抗剂为本领域所公知。最近，非咪唑H₃受体拮抗剂已被公开于美国专利6,720,328与6,849,621，及美国公开申请2004/0097483、2004/0048843及2004/0019099中。

US5,869,479公开使用至少一种组胺H₁受体拮抗剂与至少一种组胺H₃受体拮抗剂的组合，作为治疗过敏性鼻炎病征的组合物。

WO 95/14007公开咪唑类型的H₃受体拮抗剂。

WO 99/24405公开咪唑类型的H₃受体配位体。

US5,869,479公开使用至少一种组胺H₁受体拮抗剂与至少一种组胺H₃受体拮抗剂的组合，作为治疗过敏性鼻炎病征的组合物。