[发明专利]具有抗菌作用的吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并氮杂

说明书

本发明涉及具备抗菌活性的化合物、它们的制备方法、包含它们作 为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途、以及它们在制备治疗 温血动物(例如人类)细菌感染的药物中的用途。本发明特别涉及用于 治疗温血动物(例如人类)细菌感染的化合物，更特别地，本发明涉及 该化合物在制备治疗温血动物(例如人类)细菌感染的药物中的用途。

对于抗生素耐药性的发展可能导致目前所用的抗菌剂无效这一问 题，国际微生物学界一直在严重关注。一般说来，细菌性病原体可分为 革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。同时对革兰氏阳性或革兰氏阴性病原 体具有有效活性的抗菌化合物通常被认为具有广谱活性。本发明的化合 物同时对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。

革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌、肠道球菌、链球菌和分枝杆菌 属)特别重要，因为耐药性菌株的发展一旦在医院环境中形成就很难处 理并根除。这类菌株的实例包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、 耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球 菌和多耐药性屎肠球菌。

优选的用于治疗这些耐药的革兰氏阳性病原体的临床有效的抗生 素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且具有多种毒性，包括肾毒性。 此外，更重要的是，万古霉素和其他糖肽的耐药性正在出现。该耐药性 正以稳定的速度增加，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体时效果越来 越差。目前，某些革兰氏阴性菌株，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)、 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)，正对诸如用于治疗上呼吸道感染的β内 酰胺、喹诺酮和大环内酯显示出日益增加的耐药性。

因此，为了克服普遍存在的耐多种药物的生物的威胁，目前急需开 发新的抗生素，特别是具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生 素。

脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制DNA在细胞中的拓扑状态的 II型拓扑异构酶族的一种(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70： 369-413)。II型拓扑异构酶通过在DNA中引入过渡双链断裂、催化经 过断裂的链通道并再封装DNA，利用腺苷三磷酸(ATP)水解的释放的 能量来改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶是细菌中必不可少的和保守 的酶，并对于拓扑异构酶将阴性超螺旋引入DNA的能力来说是独一无 二的。该酶包含gyrA和gyrB两个亚单位，形成A₂B₂四聚复合物。促旋 酶(GyrA)的亚单位A与DNA的断裂和再封装有关，并包含在链通道 期间与DNA形成过渡共价键的保守的酪氨酸残基。亚单位B(GyrB) 催化ATP的水解，并与亚单位A相互作用，从而将水解释放的能量转 录到实现链通道和DNA再封装的酶的构型变化中。

细菌中另一个保守的和必要的II型拓扑异构酶称为拓扑异构酶IV， 它主要负责分离在复制中产生的连接的闭环形细菌染色体。该酶与DNA 促旋酶密切相关，并且具有与由Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类 似的四聚结构。在不同的细菌中，促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体 序列一致性很高。因此，和现有的喹诺酮抗菌剂一样，以II型拓扑异构 酶细菌为标靶的化合物具备抑制细胞中的双标靶——DNA促旋酶和拓 扑异构酶IV——的潜力(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5: 102-109)。