[发明专利]基于负载了天然杀伤T细胞的配体、和抗原的B细胞的疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防和治疗传染病和癌症的基于B细胞的疫苗，所述B细胞负载了天然杀伤T细胞的配体，和抗原，更准确地，由负载了α-半乳糖基神经酰胺和抗原的B细胞介导的免疫治疗和预防疫苗，所述α-半乳糖基神经酰胺是一种能够刺激天然杀伤T细胞的糖脂。 

发明背景 

通常，肿瘤抗原不能由抗原呈递细胞有效地呈递，即，不能有效地诱导免疫应答。抗肿瘤疫苗是新型治疗性疫苗，其特征在于活化肿瘤特异性免疫系统(例如，向抗原呈递细胞引入肿瘤抗原)，从而诱导强烈的免疫应答，以破坏癌细胞。 

在可利用的疫苗方法中，已知利用抗原呈递细胞(APC)诸如树突细胞(DC)的细胞疫苗可靠地生成有效的T细胞免疫性(Rosenberg，S.A.等，自然医学(Nat.Med.)，10，909-915，2004)。因为已经表明特别是基于DC的疫苗有效诱导Ag-特异性效应器和记忆T细胞，所以在大量临床试验中认为它们是抗肿瘤免疫疗法(Rosenberg，S.A.等，自然医学(Nat.Med.)，10，909-915，2004)。树突细胞对免疫疗法而言是理想的抗原-呈递细胞(APC)，因为它们能够捕获Ag并然后迁移到淋巴器官内，在那里它们向相关的T细胞呈递所述Ag。更重要地，它们提供对T细胞的强烈共刺激(Figdor，C.G.等，自然医学(Nat.Med.)，10，475-480，2004；和Banchereau，J.等，细胞(Cell)，106，271-274，2001)。针对试验和临床研究充分地确定了DC-疫苗方法。然而，DC在血液和淋巴组织中相对稀少，且很难先体外后体内地从血液单核细胞增多它们的数量，这两点均体现处它们在疫苗中的普遍应用的主要缺点(Schultze，J.L.等，免疫学趋势(Trends Immunol.)，25，659-664，2004)。

B细胞为细胞疫苗提供了有吸引力的备选来源，原因在于它们在淋巴组织和血液中丰富，并易于先体外后体内地扩大(Schultze，J.L.等，免疫学趋势(Trends Immunol.)，25，659-664，2004；von Bergwelt-Baildon，M.S.等，血液(Blood)，99，3319-3325，2002；和Schultze，J.L.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，100，2757-2757，1997)，并且在肠胃外施用后返回到淋巴器官。 

尽管这些优势，并没有将B细胞考虑作为细胞疫苗的来源，原因在于它们的免疫原性很低。事实上，累积的证据显示可能是由于缺乏共刺激，它们在CD4和CD8T细胞中直接诱导免疫耐受性(Bennett，S.R.等，试验医学杂志(J.Exp.Med.)，188，1977-1983，1998；和Eynon，E.E.等，试验医学杂志(J.Exp.Med.)，175，131-138，1992)。然而，‘活化的’B细胞能够使CD4和CD8T细胞致敏(von Bergwelt-Baildon，M.S.等，血液(Blood)，99，3319-3325，2002；Schultze，J.L.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，100，2757-2765，1997；Lapointe，R.等，癌症研究(Cancer Res.)，63，2836-2843，2003；和Heit，A.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，172，1501-1507，2004)，这提示，当通过适当的刺激物激活B细胞时，其可以作用为能够诱导Ag-特异性T细胞免疫性的APC的作用。 

充分确定地，总体上，iNKT细胞在多种免疫应答和免疫病理学中扮演至关重要的角色。尽管它们在小鼠中代表少于1％的淋巴细胞，但是iNKT细胞控制针对自体-和外源-Ag的应答，并决定是否诱导耐受性或免疫性(Kronenberg，M.，免疫性年度综述(Annu.Rev.Immunol.)，23，877-900，2005；和Park，S.H.& Bendelac，A.，自然(Nature)，406，788-792，2000)。它们在肿瘤、糖尿病中和免疫-专用位点处起到免疫性抑制子的作用(Sonoda，K.H.，等，试验医学杂志(J.Exp.Med.)，190，1215-1226，1999)。