[发明专利]细胞成像和治疗的组合物和方法有效

专利信息
申请号: 200680055029.3 申请日: 2006-05-04
公开(公告)号: CN101516899A 公开(公告)日: 2009-08-26
发明(设计)人: D·J·杨;C·S·奥赫;D-F·于;A·阿泽达里尼亚;S·科哈尼姆 申请(专利权)人: 得克萨斯大学体系董事会
主分类号: C07F13/00 分类号: C07F13/00
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 陈 昕
地址: 美国得*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 细胞 成像 治疗 组合 方法
【说明书】:

发明背景

1.发明领域

本发明大体上涉及化学和放射性核素成像领域。更具体地说,本发明涉及包括N4 化合物和衍生物的组合物和方法。

2.相关技术的描述

放射性核素成像检查(正电子发射断层扫描术,PET;单光子发射计算体层摄影术, SPECT)映射放射性核素标记的化合物的位置和浓度。为了改进组织特异性疾病治疗的诊 断、预断、计划和监测,通过开发更多疾病特异性药物广泛地测定疾病组织的表征。PET18F- 氟去氧葡萄糖(FDG)已经用来诊断和评价肿瘤、心肌梗塞和神经病学疾病。尽管使用18F-FDG 的肿瘤新陈代谢成像已经在最近二十几年进行了研究,但是其临床实践仍受例如便于进 入、可获得性和同位素成本的因素限制。此外,18F化学物质是络合物并要求较长合成时间 (例如18F-FDG,40min-75min),并且难以同时制备多重试剂。因此,对组织特异性靶向的放射 成像和放射疗法,开发使用金属同位素标记试剂的简单螯合技术将是合乎需要的。

闪烁照相肿瘤成像的改进将受益于更多肿瘤特异性的放射性化学药品的开发。由 于更大的肿瘤特异性,放射性标记的配体以及放射性标记的抗体在肿瘤的闪烁照相检测中 开拓了新纪元并且经历了广泛的临床前开发和评价(Mathias等,1996,1997a,1997b)。放射 性核素成像检查(例如PET、SPECT)是映射放射性核素标记的放射示踪剂的位置和浓度的断 面诊断成像技术。尽管CT和MRI提供关于肿瘤的位置和程度的相当多解剖信息,但是这些成 像检查通常不能足够地将侵入的病变与浮肿、放射坏死、分级(grading)或神经胶质增生区 分。PET和SPECT可以用来通过测量代谢活性定位和表征肿瘤。因此,允许肿瘤更特性成像的 方法是合乎需要的。

制备用于成像的新型化合物的一个途径包括使用亚乙基双半胱氨酸(EC)衍生物, 它们与本发明的组合物不同。已经使用氮和硫螯合物用99mTc标记了数种化合物(Blondeau 等,1967;Davison等,1980)。双-氨基乙烷硫醇四齿配体(也称作二氨基二硫醇化合物)已知 基于氧代锝基团与两个硫醇硫和两个胺氮原子的有效键接形成很稳定的Tc(V)0配合物。已 经开发了用99mTc-2-吡络硫酮配合物标记的2-吡络硫酮的放射性金属配合物用作成像和治 疗的放射性化学药品(WO0180906A2)。99mTc-L,L-亚乙基双半胱氨酸(99mTc-EC)是N2S2螯合物 的最新和成功的实例。可以用99mTc容易和有效地以高放射化学纯度和稳定性标记EC,并且 通过活性管传输经过肾排泄(Surma等,1994;VanNerom等,1990,1993;Verbruggen等, 1990,1992)。另外,已经开发了用亚乙基双半胱氨酸(EC)螯合和与各种配体缀合的99mTc用 作组织特异性疾病的成像剂,用作预断工具和用作将治疗传递给哺乳动物体内的特异性部 位的工具(WO0191807A2,AU0175210A5)。99mTc-EC-螯合物已经被开发用于肾成像和检验 肾功能(U.S.专利5,986,074和美国专利5,955,053)。还开发了制备99mTc-EC配合物的方法 和进行所述方法的试剂盒(美国专利5,268,163和WO9116076A1)。美国专利6,691,724公开 了乙烯半胱氨酸药物缀合物并且在此整体引入作为参考。

发明内容

本发明提供与使用金属同位素标记试剂的简单螯合技术有关的化合物和方法,该 化合物和方法可以用于组织特异性靶向的放射成像和放射疗法。

本发明一个方面涉及包含与靶向配体缀合的N4化合物的化合物,其中该N4化合物 包括以下通式:

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