[发明专利]改善的组织维持

说明书

技术领域

本发明涉及在正常代谢物流体中断后保护和保存组织，如用于停搏期间的心脏。本发明还涉及用于改善外科手术后的手术后患者的恢复的方法。特别地，本发明特别地用于在心脏手术后最小化术后并发症，特别是在心脏停搏之后直接应用于心脏而不是全身。

背景技术

每年全球上百万人选择进行开心脏手术，1至3％的患者将在恢复室中死亡，10％的患者因患有左心室功能紊乱而留在医院，高达30％的患者将患有房性心律不齐和24％的高风险患者将在3年内死亡。而且，近来的前瞻性研究表明手术后血液中的肌酸激酶(CK-MB)水平稍微升高的患者具有显著更高的早期(第一年)和晚期(3至5年)发病率和死亡率的风险。围手术期的和手术后的死亡率和发病率与心脏手术期间的医源性缺血-再灌注损伤和不适当的心肌保护有关。另外，在儿科心脏手术中，超过50％的婴儿具有围手术期的心肌损伤并伴有低的心输出量。在过去二十年中，医源性损伤中重要的一部分与心脏停搏液的类型、组成和递送有关。

在2000年，所进行的约64％的开心脏外科手术是冠状动脉旁路搭桥手术，24％是心脏瓣膜置换术或修复手术和约12％涉及先天性心脏缺损的修复。约1.2％是新生儿/儿科。大部分开心脏外科手术(超过80％)需要在心肺旁路和选择性心搏停止中使用血液或晶体状心脏停搏溶液。在这些手术期间，心脏可以停搏3小时，但有时达到4至6小时。3-4小时对心脏导致的损伤量为心脏恢复功能的可能性逐渐降低，而与停搏4小时后没有恢复相比的可能性更高。

在外科手术期间，通常使用心脏停搏液组合物来使心脏停搏或使其静止。心脏停搏液药物通常部分地被稀释并与载体(例如4份血液：1份晶体的比例)混合，或作为晶体单独使用。小比例的手术是在所谓的“小量停博液”(miniplegia)或“微量停博液”(microplegia)下进行的，其中少量的心脏停搏溶液/药物与大量的血液(例如，66份血液：1份晶体的比例)混合。小量停博液(Miniplegia)被直接递送至需要的组织(例如心脏)，而不需要进行大量的全身的递送。其目的是使心脏停搏并创建“静止的无血区域”以用于进行外科手术，使手术期间的组织损伤(包括当除去心脏停搏液和心脏复苏时，再灌注过程中出现的潜在实质性损伤)最小化。在1955年，Melrose博士使用患者自身的血液作为载体将柠檬酸钾送入主动脉以使心脏停搏。在1976年，Hearse博士描述了晶体心脏停搏液的给药。几年后，Buckberg和同事提出使用患者自身的血液作为主要的载体，因为血液具有载氧能力、较好的肿胀和缓冲性质和内源性抗氧化剂。全血心脏停搏液也使用大量的血液和更少滴定量的钾来改性，因此称为“小量停博液”。术语“小量停博液”是在90年代初由Menasche和同事创造出来的。小量停博液(或微量停博液)提供带有停博的微量滴定液的富氧血液和添加剂，以使心脏停搏并减少缺血-再灌注损伤。

缺血性损伤在很大程度上取决于缺血性事件的持续时间、本质上全部还是局部。缺血定义为供氧量(冠状动脉血流量和携氧能力)和需氧量(取决于壁应力、心率和心脏的收缩性或变力状态)之间不匹配，缺血的严重性是确定继发性损伤的一个重要因素。局部缺血的严重性可以通过增加侧支血流量来补偿和甚至抵消。“小量停博液”的基本前提是使缺血和因此而造成的损伤最小化。

根据定义，维持心脏停搏期间的心脏需氧代谢需要供氧量与需氧量匹配。因此，当在适当的心脏停搏液诱导和维持心搏停止期间需氧量急剧减少超过90％时，对于心脏维持需氧代谢而言，必须满足大量的因素或模式。这些模式可以总结如下：(i)氧气必须以足量存在以满足需要，现在有令人信服的证据表明血细胞比容应当为至少等于24％；(ii)氧气必须以足够的流速递送以满足需要；(iii)氧气应当尽可能地以接近连续的方式递送，而不限制外科医生的视野，因为其将随时间而消耗(无论所述“安全的”缺血的间隔是在试验性模型中，实际上不可能预测到特定患者中心肌代谢从需氧模式转变至无氧模式之前的时间点和切断时间标志之前(cut-off time mark)发生的组织损伤的程度和可逆性)；和(iv)氧气必须尽可能均匀地递送至整个心肌。当出现致密性狭窄和而且冠状动脉完全阻塞时，现在有令人信服的大量证据表明：与单独顺行途径给药相比，逆行或更优选地逆行(retrograde)/顺行(antegrade)联合的方法更加有效地确保了心脏停搏液的均匀分布。