[发明专利]CRTH2拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一些为CRTH2受体(表达于T辅助细胞2型上的化学 趋向性受体-同源分子，Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2)配体的特定的中 氮茚(indolizine)化合物，及其在治疗响应于CRTH2受体活性调节 的疾病、主要是具有明显炎性反应的疾病中的用途。

背景技术

已知肥大细胞通过释放多种调节剂例如组胺、白细胞三烯类、细 胞因子类、前列腺素D2等而在变应性反应和免疫反应中起重要作用 (Boyce；Allergy Asthma Proc.，2004，25，27-30)。前列腺素D₂(PGD₂)是肥大细胞对变应原激发做出响应所释放出的花生四烯酸经 环氧合酶作用而产生的主要代谢产物(Lewis et al；J.Immunol.， 1982，129，1627-1631)。已表明患有以下疾病的患者体内所生成的 PGD₂增加：全身性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980， 303，1400-1404)、变应性鼻炎(Naclerio et al；Am.Rev.Respir. Dis.，1983，128，597-602；Brown et al；Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.，1987，113，179-183；Lebel et al；J.Allergy Clin. Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray et al；N.Engl. J.Med.，1986，315，800-804；Liu et al；Am.Rev.Respir.Dis.， 1990，142，126-132；Wenzel et al；J.Allergy Clin.Immunol.， 1991，87，540-548)、以及荨麻疹(Heavey et al；J.Allergy Clin. Immunol.，1986，78，458-461)。PGD₂通过两种受体对效应起调节作 用，即PGD₂(或DP)受体(Boie et al；J.Biol.Chem.，1995，270， 18910-18916)和表达于Th2上的化学趋向性受体-同源分子(或CRTH2) (Nagata et al；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell； Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids，2003，69，179-185)。 因此，推测拮抗PGD₂在其受体上的效应的药剂可能对多种疾病状态具 有有益效果。