[发明专利]奥扎格雷酯及其组合物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥扎格雷(ozagrel)酯及其制剂，具体涉及奥扎格雷酯及其组合物和制备方法。

背景技术

奥扎格雷即反式3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸，是一种高效强力的血栓素(TXA2)合成酶抑制剂，能够特异性的抑制血栓素合成酶，减少血栓素合成酶的产生，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，能够抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，可用于蛛网膜下腔出血手术后脑缺血症状的改善等。

目前临床上多使用奥扎格雷钠的注射液剂型，但据文献报道，奥扎格雷在水溶液中不稳定，可部分异构化，转化为顺式咪唑甲基肉桂酸，使其疗效降低。

因此，本领域迫切需要开发新的具有较高稳定性的奥扎格雷酯。

发明内容

本发明的目的是开发一种新型的奥扎格雷酯及其组合物，它能克服奥扎格雷钠盐的上述缺点，同时具有较高溶出度、生物利用度和稳定性。

本发明提供了奥扎格雷酯，它是具有如下结构通式的化合物：

其中，R代表烷基、链烯基、烃氧羰氧基取代的烷基或羰氧基取代的烷基。

上文所述的烷基是指具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。优选具有3或4个碳原子的支链烷基，最优选异丙基和叔丁基。

上文所述的链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。优选具有2-4个碳原子的直链或支链的链烯基，特别优选乙烯基、1-丙烯基。

上文所述的烃氧羰氧基取代的烷基如下结构式：

其中，R₁代表氢、甲基；R₂代表具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。上文所述的烃氧羰氧基取代的烷基如下结构式：

其中，R₁代表氢、甲基；R₂代表具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。

本发明所述的奥扎格雷酯化药物化合物具体制备方法如下：

以奥扎格雷为起始原料，在常规的酯化条件下和酯化剂酯化得到成品化合物。

本发明还提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。

在一个优选例中，药物组合物包含0.01-99重量％的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。在一个更好的优选例中，药物组合物包含0.1-90重量％的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。在一个特别好的优选例中，药物组合物包含0.5-60重量％的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的组合物是抗真菌组合物。

在一个优选例中，上述药物组合物是选自固体、半固体或液体的任何一种形式。在一个更好的优选例中，上述药物组合物是选自速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。

在一个优选例中，上述组合物是固体组合物时，所述药学上可接受的载体选自糊精、α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、微晶纤维素、羟丙几甲基纤维素、淀粉、乳糖、糖粉或者它们的混合物；当所述组合物是半固体组合物或液体组合物时，所述药学上可接受的载体选自α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、丙二醇、甘油明胶、聚乙二醇、甘油、凡士林、水或者它们的混合物。

本发明提供了一种药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将上述奥扎格雷酯与药学上可接受的载体混合，从而制得所述的药物组合物。

具体实施方式

本发明的发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，将奥扎格雷制成酯化前体药物化合物，并与药学上可接受的载体混合制得的组合物具有良好的溶出度、生物利用度和稳定性。

具体地，本发明的奥扎格雷酯为具有如下结构通式的化合物：

奥扎格雷酯的化学名称为反式3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸酯。本发明的术语“奥扎格雷酯”是具有如上结构通式化合物的总称。

如本文所用，术语“本发明化合物”指具有上述通式的奥扎格雷酯。

本发明发现奥扎格雷酯，特别是奥扎格雷酯是稳定的化合物，与奥扎格雷相比，奥扎格雷酯的稳定性大为改善，有利于制剂的制备。