[发明专利]含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途，属于药物化学领域。

背景技术

自1962年奈啶酸(J Med Pharm Chem 1962，5：1063-1065)问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，有近20个品种广泛应用于临床。那氟沙星(Nadifloxacin，OPC-7251)是具有三环结构的喹诺酮类抗菌药物，它是日本Otsuka公司1983年发明的[美国专利，4399134；日本专利，5890511]。那氟沙星以消旋体1993年首先在日本上市，做为外用制剂用于治疗粉刺及其它皮肤感染疾病[Drug of the future 1990，15(7)，685]。那氟沙星是消旋体，可以拆分成两个异构体即(S)-(-)-那氟沙星和(R)-(+)-那氟沙星，其主要生物活性来源于(S)-异构体。(S)-(-)-那氟沙星的抗菌活性是(R)-(+)-那氟沙星的64-256倍，是消旋体那氟沙星的2倍[Tetrahedron：Asymmmetry，1995(6)，245；JP63192753；Chem.Pharm.Bull 1996，44(4)，642]。(S)-(-)-那氟沙星对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、需氧菌和厌氧菌，包括耐药菌，具有高效、广谱的抗菌活性[AntimicribAgents Chemother.2004，48(9)，3338；Antimicrib AgentsChemother.2004，48(8)，3188]。

现有专利公开了许多与(S)-(-)-那氟沙星类似结构的化合物或衍生物，例如PCT专利[WO00/68229]公开了一系列(S)-(-)-那氟沙星的衍生物、结晶水合物、各种有机酸及无机酸的盐。

PCT专利[WO01/85728]公开了一系列具有抗MRSA活性的9-位哌啶环偕二取代的新型(S)-(-)-那氟沙星衍生物。

PCT专利[WO03/050107]及其所引用的专利公开了7-位或9-位哌啶(包括4-氨基哌啶和4-羟基哌啶)环取代的喹诺酮衍生物。

PCT专利[WO01/85095]公开了(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐及其结晶水合物的制备方法和用途，而(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物(WCK771)因其稳定性较好，易于制备已经进入I临床研究[J.Med.Chem.2005，48(16)，5232]。

不管是那氟沙星还是(S)-(-)-那氟沙星，其水溶解度都很小。(S)-(-)-那氟沙星几乎不溶于水(在28℃水溶解度仅位0.06毫克/毫升)，不能注射给药，口服吸收差，很难用于系统性感染治疗，因而限制了其做为药物的应用[J.Med.Chem.2005，48(16)，5232]。(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物结晶体和(S)-(-)-那氟沙星相比，虽然水溶性有所改善，但其1.3毫克/毫升的水溶性也不能令人满意，而且(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物结晶体口服吸收效果比较差。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种下面通式(IV)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的新中间体化合物：

通式IV中，所述的R₂为H、NO₂、NH₂、卤原子、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃烷胺基。

本发明的第二目的在于提供一种下面通式(VII)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的新中间体化合物：

通式VII中R₂，R₃可独立为H、NO₂、NH₂、卤原子、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃烷胺基。

本发明的第三目的在于提供一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法。

本发明的第四目的在于提供另一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法。

本发明的第五目的在于提供含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物在制备治疗感染性疾病药物方面的用途。

上述含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如下通式I所述的结构：

其中：