[发明专利]反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料及其制备方法，应用羟基磷灰石和胶原，通过反相结晶过程，制备成反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料，本材料具有优越的力学性能和生物学性能，可以用于各种情况造成的骨缺损修复。本发明属生物材料技术领域。

背景技术：

由创伤或肿瘤切除造成的骨缺损在临床上很常见，它们不但会导致患者生理功能发生严重障碍，还会严重影响患者的外观形象，给患者造成沉重的精神负担。目前临床上使用的骨修复材料主要有自体骨、异体骨和生物材料(惰性金属、高分子聚合物、陶瓷材料等)。自体骨移植广泛应用在临床，其修复效果好，但却存在严重的供体不足，还给患者增加痛苦；在2006年《口腔医学研究》03期上，胡敏等尝试使用冻干同种异体骨移植修复颌骨缺损，但应用中发现，冻干异体骨韧性较差，存在再塑形困难。又如Keating等2001年在J Bone JointSurg Br.第1期上说阐述：晶体类材料缺乏生物活性或不能被机体降解吸收，而且脆性较大，一旦受到临界的外加负荷，材料的断裂具有灾难性的严重后果；胶原基材料生物相容性良好，但作为硬组织修复材料，其强度和硬度还有不足，不能完全满足骨缺损修复的要求。

在分析了天然骨的结构特点后，学者们尝试以人体内骨组织的两种基本成分：胶原(collagen，以下记作Col)和羟基磷灰石(Hydroxyapatite，以下记作HA)制备具有一定生物活性的骨修复材料。Du C.等1999年在J Biomed Mater Res.第44期上；Kikuchi等2001年在Biomaterials第22期上，分别仿照天然骨形成的过程——矿化结晶过程，将羟基磷灰石前体在胶原纤维表面反应结晶，在结晶的同时，胶原纤维析出，制备成羟基磷灰石位于胶原纤维表面的矿化结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料(图1)。

但是本发明人发现，用这种方法制备出的矿化结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料结构松散，强度比较差，韧性非常弱。经过分析发现，HA的添加使材料中胶原纤维间的化学键强度明显下降，导致了骨修复材料强度下降、韧性消失。经过实验，本发明人发现在矿化结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料的构建过程中，HA在胶原纤维析出的同时结晶，结晶沉淀出的HA微晶体沉淀在胶原纤维的极性位点上，而这些极性位点也同时是胶原纤维间的交联位点，因此影响了骨修复材料的整体强度和韧性。同时HA结晶于胶原纤维的表面，封闭了胶原纤维表面细胞贴附受体位点(如RGD等)，也影响了骨修复材料的生物相容性。所以该种材料由于强度弱、韧性差、降解速度过快、成骨效果差，影响了临床应用。

发明内容：

本发明的目的是提出一种反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料。本发明另一目的是提出反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料的制备方法，克服已有结晶法制备胶原-羟基磷灰石骨修复材料的技术缺陷，通过反相结晶的方法，制备了反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料(图2)。

在这种材料中我们将羟基磷灰石前体通过中和反应的过程先行结晶制备成羟基磷灰石微晶体，再将HA均匀分散于胶原溶液中，通过反应条件的调节使胶原纤维析出，与矿化结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料不同的是：在反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料中，HA的结晶位于胶原支架的纤维之间，制备成胶原纤维覆盖在羟基磷灰石微晶体表面的骨修复材料。避免HA结晶对胶原纤维交联的影响，增加了骨修复材料的强度和韧性；同时高生物相容性的胶原基材料沉积在羟基磷灰石材料的表面，也提高了材料整体的骨诱导能力。制备出有较高强度，适当孔隙率.且生物相容性好的骨替代材料。

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料：

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料由胶原和羟基磷灰石构成，100mg材料中胶原重量为10mg～50mg，羟基磷灰石重量为90mg～50mg，二者的重量比为胶原∶羟基磷灰石＝1∶1～9。

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料由反相结晶法构成，在这种材料中羟基磷灰石晶体独立结晶于胶原纤维之间，羟基磷灰石晶体的晶核为羟基磷灰石。

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料中胶原纤维覆盖在材料的表面，其空间结构特征在于具有三维多孔的结构特点，孔径为50～500μm。

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料得断裂强度范围为0.4～10.0Mpa，延展范围为100％～110％。

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料在体内可以完全降解。

反相结晶胶原-羟基磷灰石骨修复材料的制备方法，包括下述步骤：