[发明专利]1,7,7－三甲基二环[2.2.1]庚烷(莰烷、菠烷,樟烷)类似物及其衍生物在治疗氧化损伤神经性疾病中的新用途

说明书

[技术领域]

本发明涉及1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷(莰烷、菠烷，樟烷)衍生物及其类似物在治疗老年痴呆、帕金森病等氧化损伤神经性疾病中的新用途。

[背景技术]

近年来越来越多的证据显示，多种神经退行性病变与氧化应激密切相关，如缺血性脑损伤、阿尔茨海默病(Alzheimer‘s disease，AD)、帕金森病(Parkinson diease，PD)、脊髓损伤(spinal cordinjury，SCI)、多发性硬化(multiple sclerosis，MS)等。

PD是一种老年性进行性神经系统疾病，其主要的病理改变为中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性坏死，造成纹状体DA含量下降，结果出现震颤、肌肉僵直、运动迟缓与体位不稳等症状。黑质多巴胺能神经元丧失的病因和机制一直受关注，越来越多的研究发现氧化应激、自由基损伤是多种因素所致的多巴胺能神经元死亡的共同通路，也被认为是PD患者黑质神经元死亡的主要因素。

脑缺血又称中风，是临床上常见病。其发病机制很复杂，涉及到酸中毒、钙超载、自由基、兴奋性氨基酸毒性、炎性细胞因子损害等多个方面，其中自由基机制是目前研究较多的一方面。脑缺血时氧供减少，ATP分解，脑组织供血不足，引起谷氨酸释放及Ca2+通道开放，细胞内Ca2+增加，其后果是产生自由基。产生的自由基作用于多价不饱和脂肪酸发生氧化反应，诱导DNA、RNA、蛋白质的交链和氧化反应，使多糖分子解聚，线粒体变性，细胞凋亡或坏死。

AD是最常见的神经系统退变性疾病，它是一种多因异质性疾病，其发病原因包括多种因素。其发病中涉及细胞骨架蛋白异常修饰、Aβ沉积(β-myloid depo sition)、神经炎毯形成等病理过程，最终脑病理特征是大量神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle，NF T)、大量老年斑和脑皮质萎缩。AD伴有神经元丢失，近几年氧化应激在AD神经元丢失中倍受关注，且有许多研究表明自由基参与了AD的发病，而引起神经元丢失的自由基被认为是由Aβ产生的，自由基通过细胞膜的脂质过氧化破坏细胞，使神经元大量丢失，引起AD。

MS是一种自身免疫性疾病，一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，自由基损伤与MS发病密切相关。MS存在着自由基产生过多，氧化应激程度增强，髓鞘膜磷脂的脂质过氧化及由此引起的髓鞘变性和破坏。自由基清除剂尿酸能维持血脑屏障的完整性，阻止炎症细胞浸入中枢神经系统，从而有效治疗MS。抗氧化剂也能明显减轻MS的严重程度。

氧化应激在上述神经系统疾病的发生、发展中有着重要作用，因此抗氧化剂有着预防和治疗这类疾病的作用。

文献“华西药学杂志，1989，4(1)：23-25.”报道了异龙脑能延长小鼠耐缺氧的时间，还能显著延长戊巴比妥引起的小鼠睡眠时间，与戊巴比妥产生协同作用，异龙脑的这一作用尤为显著；文献“华西药学杂志，1990，5(3)：190-191.”异龙脑具有抗菌作用，异龙脑还能显著抑制巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀。其可能机制异龙脑具有拮抗PGE和抑制炎性介质释放的作用。

可见，异龙脑具有很强的抗氧化、抗炎作用，并有神经保护作用。

至今为止，还没有发现任何关于1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷(莰烷、菠烷，樟烷)及其衍生物即异龙脑在治疗帕金森病中的报道，对于其它氧化损伤神经系统疾病的治疗也缺乏系统评价。本实验室通过细胞水平、动物水平的反复验证，从而完成了本发明。

[发明内容]

本发明目的就是提供一种治疗帕金森病的新药物。通过实验验证，1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-羟基即异龙脑可以抑制神经毒剂6-羟基多巴胺导致的SH-SY5Y细胞活力丧失，并能抑制帕金森病大鼠模型纹状体多巴胺含量的降低。本发明的目的涉及1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷(莰烷、菠烷，樟烷)类似物及其衍生物在治疗帕金森病中的新用途。

根据本发明，本发明的药物可以按本领域已知方法配成，片剂、胶囊、粒剂、注射液等。

根据本发明，本发明可以制成各种不同的剂型，或合其他化合物组合制成各种不同的剂型，通过不同的给药途径用于氧化损伤神经系统疾病(如帕金森病)。

本文中所用的术语“治疗”指治疗、治愈、缓和、减轻、改变、矫正、改善或预防氧化损伤神经系统疾病(如帕金森病)。

本发明的实施对严重危害人类健康的氧化损伤神经系统疾病(如帕金森病)的治疗具有重要的社会效益和经济效益。

[附图说明]